脊髓損傷的治療一直是醫(yī)學(xué)難題，傳統的治療手段雖然能(néng)夠在一定程度上減輕症狀，但未能(néng)在神經功能(néng)方面取得根本改變。近來，有(yǒu)不少讀者向我們留言對“幹細胞治療脊髓損傷”表示關切。在開年之際，我們一起來看看幹細胞在這一領域的進展。

   脊髓損傷發生的機制      

首先，我們來了解一下脊髓損傷的發生機制。

脊髓作(zuò)為(wèi)中(zhōng)樞系統的一部分(fēn)，它的損傷會導緻相應神經節段的神經信号傳遞受阻，從而引發機體(tǐ)多(duō)種運動、感覺的功能(néng)障礙，包括肌群張力異常、機體(tǐ)病理(lǐ)反射征的出現等，脊髓損傷可(kě)由多(duō)種因素引起，如腫瘤、脊柱退行性病變、外傷等，其損傷後的細胞分(fēn)子層面的機制如下：

（1）急性期：通常在發病2小(xiǎo)時内，脊髓内的神經細胞被外力，如挫傷、撕裂、拉伸、壓縮或直接大規模破壞，部分(fēn)神經細胞及神經膠質(zhì)細胞壞死、凋亡，由多(duō)級神經元共同組成的神經信号傳導通路—反射弧被破壞，導緻神經信号傳遞中(zhōng)斷；

（2）亞急性期：病竈區(qū)内血栓、微循環側支形成，血管痙攣、收縮，導緻損傷區(qū)域血流量減少；血液-脊髓屏障被破壞，T細胞、巨噬細胞、小(xiǎo)膠質(zhì)細胞和中(zhōng)性粒細胞穿過血管内皮浸潤神經元組織，并分(fēn)泌多(duō)種細胞因子，參與炎症的反應，導緻脊髓退變；大量鉀離子從神經元細胞内流入細胞外，而鈉離子和鈣離子則恰恰相反，從胞外流入胞内，細胞内外陽性離子的不規則變化進一步阻斷了神經信号的傳遞。

（3）慢性期：特征是膠質(zhì)細胞增生和細胞外基質(zhì)沉積後形成瘢痕。膠質(zhì)細胞分(fēn)泌多(duō)種具(jù)有(yǒu)生長(cháng)抑制作(zuò)用(yòng)的細胞因子并靶向相應的神經元受體(tǐ)，從而抑制具(jù)有(yǒu)神經信号傳遞功能(néng)的軸突的生成。

   《科(kē)學(xué)》雜志(zhì)佐證幹細胞修複脊髓損傷    

“中(zhōng)樞神經系統損傷之後，是否擁有(yǒu)和皮膚、骨骼一樣的再生和修複能(néng)力？早期的經典教科(kē)書告訴我們神經是不可(kě)再生的，但一部分(fēn)病人通過手術和康複鍛煉，卻能(néng)夠逐步恢複到接近正常的神經功能(néng)狀态。”此前，華山(shān)醫(yī)院院長(cháng)毛穎教授在由天橋腦科(kē)學(xué)研究院與中(zhōng)國(guó)神經科(kē)學(xué)學(xué)會神經外科(kē)學(xué)基礎與臨床分(fēn)會共同主辦(bàn)的“對話大腦”院士論壇的開場上，這樣提問。

2020年，瑞典Karolinska研究所在《科(kē)學(xué)》雜志(zhì)上發表的一項新(xīn)研究顯示幹細胞可(kě)以幫助損傷後的脊髓修複[1]，證明了刺激小(xiǎo)鼠脊髓中(zhōng)幹細胞形成大量新(xīn)的、神經元傳遞信号所必須的少突膠質(zhì)細胞，可(kě)以幫助修複受傷後的脊髓。

   幹細胞治療脊髓損傷的國(guó)内外現狀   

随着幹細胞研究的不斷深入，越來越多(duō)的學(xué)者緻力于将間充質(zhì)幹細胞等不同類型幹細胞應用(yòng)到脊髓損傷治療相關的研究中(zhōng)，并取得臨床巨大突破。

2018年，日本有(yǒu)條件批準了自體(tǐ)間充質(zhì)幹細胞治療産(chǎn)品Stemirac上市，适應症是脊髓損傷。這款幹細胞療法首先要抽取患者的50毫升骨髓液和血液，并提取其中(zhōng)的間充質(zhì)幹細胞，再将這些幹細胞擴增至5千萬到2億個細胞數量，然後在損傷發生後的3-8周内将擴增後的幹細胞靜脈注射到患者體(tǐ)内。

在我們國(guó)家，幹細胞治療脊髓損傷也取相繼取得進展，比如上海市同濟醫(yī)院于2022年6月至2023年12月開展的“人源性神經幹細胞治療脊髓損傷安(ān)全性與初步有(yǒu)效性評價”，值得期待。

   神經幹細胞治療脊髓損傷的臨床案例   

來源于神經組織的幹細胞治療脊髓損傷的研究經過數年的發展，目前已進入動物(wù)試驗、臨床試驗蓬勃發展的階段。

室管膜細胞是排列腦室系統和脊髓中(zhōng)央管的纖毛細胞，它們參與腦脊液的循環，并作(zuò)為(wèi)大腦和脊髓實質(zhì)的屏障，也是一組具(jù)有(yǒu)分(fēn)化能(néng)力的幹細胞，在活體(tǐ)脊髓中(zhōng)，室管膜細胞很(hěn)少分(fēn)裂，但在體(tǐ)外試驗中(zhōng)，它們能(néng)劇烈分(fēn)裂，并通過産(chǎn)生星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和神經元而表現出多(duō)能(néng)性[2]。

A：完整的成人脊髓顯示中(zhōng)央管周圍室管膜層潛伏的神經幹細胞（綠色）和完整的皮質(zhì)脊髓束（淺藍色纖維）。B：慢性脊髓切口損傷，并伴有(yǒu)正常的神經幹細胞子代形成。室管膜神經幹細胞來源的星形膠質(zhì)細胞占據病變部位。許多(duō)神經元（深藍色）在慢性病變中(zhōng)丢失；然而，在這種損傷範例中(zhōng)，皮質(zhì)脊髓束基本完好無損。C：慢性脊髓切口損傷，無室管膜神經幹細胞子代形成。損傷會變深，從而切斷皮質(zhì)脊髓束。沒有(yǒu)神經幹細胞子代，神經元丢失增加[2]。

一項動物(wù)試驗表明，在相同脊髓損傷強度下，與正常小(xiǎo)鼠相比，Ras基因敲除的小(xiǎo)鼠（體(tǐ)内神經幹細胞無法增殖）脊髓損傷面積持續擴大，神經損傷更為(wèi)嚴重[3]。

美國(guó)學(xué)者Erik Curtis 對四名(míng)患有(yǒu)慢性脊髓損傷的病患行神經幹細胞移植術，并對實驗對象展開為(wèi)期18個月的随訪，實驗對象均因外傷造成不同脊髓節段的損傷，并導緻四肢肌肉出現不同程度的感覺、運動功能(néng)障礙，四名(míng)患者在幹細胞移植術後，在随後的影像學(xué)觀察中(zhōng)沒有(yǒu)出現新(xīn)的脊髓組織的損傷，并在随訪結束後，肢體(tǐ)肌肉的運動與感覺均呈現不同程度的改善[4]。

（A和B）自願或強化手法觸發的BMCA活性記錄顯示，受試者001在細胞移植後18個月未檢測到BMCA反應（4.4.2016示蹤劑）。

（C和D）在移植後27個月進行的後續記錄顯示，在強化手法(D).後，小(xiǎo)腿三頭肌存在肌電(diàn)圖反應在兩項研究(C).中(zhōng)，沒有(yǒu)發現左踝關節足底屈或背屈的活動與之前的記錄相比，紅色箭頭顯示了通過強化動作(zuò)（頸部屈曲和深呼吸）進行的小(xiǎo)腿三頭肌的新(xīn)活動；水平的黑色條表示起病标記。（E和F）受試者006中(zhōng)右側T6椎管旁肌的肌電(diàn)圖記錄。與基線(xiàn)記錄相比，在細胞移植後12個月記錄了多(duō)個新(xīn)的運動單位（紅色箭頭）。

（G和H）受試者010的T6和T7椎管旁肌的肌電(diàn)圖記錄。與基線(xiàn)（12周）記錄相比，在T7椎管旁肌細胞移植後的6個月和18個月記錄了一個新(xīn)的運動單元（讀箭頭）。

   間充質(zhì)幹細胞治療脊髓損傷的臨床案例   

間充質(zhì)幹細胞來源廣泛，其中(zhōng)來自于圍産(chǎn)組織的間充質(zhì)幹細胞被臨床研究廣泛應用(yòng)。

發表于《Neural Regeneration Research》雜志(zhì)上一篇論文(wén)闡述了臍帶來源間充質(zhì)幹細胞治療急性完全性脊髓損傷的結果。該臨床試驗得到了初步結論是人臍帶間充質(zhì)幹細胞可(kě)以促進急性脊髓損傷後神經功能(néng)的恢複，具(jù)有(yǒu)顯著的治療效果[5]。

臍帶間充質(zhì)幹細胞治療組中(zhōng)，9名(míng)患者（45%）從治療前的ASIA分(fēn)級的 A級改善到B級，2名(míng)患者（10%）從A級改善到C級。然而，在對照組中(zhōng)ASIA分(fēn)級沒有(yǒu)改善。ADL評分(fēn)是确認神經功能(néng)恢複程度的重要評估手段。結果顯示，1名(míng)患者在治療12個月後恢複了左小(xiǎo)指的屈伸。治療組在幹細胞移植前後的運動和ADL評分(fēn)均有(yǒu)顯著改善，而對照組則無顯著差異。

圖片來源【5】

幹細胞治療組和對照組患者運動、感覺和ADL評分(fēn)的比較（Motor score:運動評分(fēn)；Sensory score：感覺評分(fēn)；ADL score：日常生活活動評分(fēn)；Treatment group：幹細胞治療組；Control group：對照組；Before transplantation：臍帶間充質(zhì)幹細胞移植前；After transplantation：臍帶間充質(zhì)幹細胞移植後）

越來越多(duō)的研究發現[6-9]，間充質(zhì)幹細胞通過多(duō)種作(zuò)用(yòng)機制來治療脊髓損傷，間充質(zhì)幹細胞能(néng)夠分(fēn)泌神經營養因子，起到神經保護的作(zuò)用(yòng)；通過自身免疫調節作(zuò)用(yòng)，躲避移植免疫反應的同時減少脊髓損傷後的二次炎性損傷；具(jù)有(yǒu)促進軸突再生的能(néng)力，能(néng)夠抑制脊髓損傷處膠質(zhì)瘢痕形成，可(kě)以促進脊髓髓鞘再生，改善損傷後的神經傳導，同時因具(jù)有(yǒu)多(duō)向分(fēn)化能(néng)力，能(néng)夠增殖分(fēn)化成為(wèi)神經細胞來修複損傷組織。

小(xiǎo)結：

由于損傷後的神經元細胞難以再生，在過去的幾十年裏，脊髓損傷一直困擾着病患，肌肉運動的受限、軀體(tǐ)感覺的障礙都在不同程度上降低着病患的生活質(zhì)量，近年來，随着以幹細胞為(wèi)核心的再生醫(yī)學(xué)的不斷發展，脊髓損傷的治療開啓了新(xīn)篇章，未來值得期待。

參考文(wén)獻：

[1] https://nyheter.ki.se/ryggmargens-stamceller-kan-bidra-till-reparation-efter-skadaDOI: 10.1126/science.abb8795

[2]Lu P., Wang Y., Graham L., McHale K., Gao M., Wu D., Brock J., Blesch A., Rosenzweig E.S., Havton L.A., et al. Long-distance growth and connectivity of neural stem cells after severe spinal cord injury. Cell. 2012;150:1264–1273. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.020.

[3]Stenudd M, Sabelström H, Frisén J. Role of endogenous neural stem cells in spinal cord injury and repair. JAMA Neurol. 2015 Feb;72(2):235-7. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.2927. PMID: 25531583.

[4]Curtis E, Martin JR, Gabel B, Sidhu N, Rzesiewicz TK, Mandeville R, Van Gorp S, Leerink M, Tadokoro T, Marsala S, Jamieson C, Marsala M, Ciacci JD. A First-in-Human, Phase I Study of Neural Stem Cell Transplantation for Chronic Spinal Cord Injury. Cell Stem Cell. 2018 Jun 1;22(6):941-950.e6. doi:10.1016/j.stem.2018.05.014. PMID: 29859175.

[5]Wu-Sheng D, Ma K, Liang B, et al. Collagen scaffold combined with human umbilical cord-mesenchymal stem cells transplantation for acute complete spinal cord injury[J]. Neural Regeneration Research, 2020, 15(9): 1686-1700.

[6]AN H, LI Q, WEN J. Bone marrow mesenchymal stem cells encapsulated thermalresponsive hydrogel network bridges combined photo-plasmonic nanoparticulate system for the treatment of urinary bladder dysfunction after spinal cord injury. J Photochem Photobiol B. 2020;203:111741.

[7]NAKAJIMA H, UCHIDA K, GUERRERO AR, et al. Transplantation of mesenchymal stem cells promotes an alternative pathway of macrophage activation and functional recovery after spinal cord injury. J Neurotrauma. 2012;29(8):1614-1625.

[8]GUO S, PERETS N, BETZER O, et al. Intranasal Delivery of Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Loaded with Phosphatase and Tensin Homolog siRNA Repairs Complete Spinal Cord Injury. ACS Nano. 2019;13(9):10015-10028.

[9]KADOYA K, LU P, NGUYEN K, et al. Spinal cord reconstitution with homologous neural grafts enables robust corticospinal regeneration. Nat Med. 2016; 22(5):479-487.