自然殺手細胞（natural killer, NK）是腫瘤的職業殺手，在腫瘤免疫治療上扮演舉足輕重的角色。但是在腫瘤微環境中(zhōng)， NK 的抗腫瘤功能(néng)受到嚴重挑戰，多(duō)數晚期腫瘤都能(néng)逃避 NK 的攻擊。因此，科(kē)學(xué)家需要厘清其中(zhōng)的機制，找出恢複NK功能(néng)的方法。

現在，這個機制找到了，相關的研究于 ３ 月 23 日發表于  。研究團隊發現腫瘤組織微環境中(zhōng)， NK 遺失了表面的膜突起，無法識别腫瘤細胞，因此失去了抗腫瘤的功能(néng)。

對免疫療法的高度可(kě)變反應率，說明了我們對腫瘤如何操縱免疫細胞的了解有(yǒu)限。研究團隊透過肝癌患者的 NK 細胞的膜拓撲 ( membrane topology ) 結構，說明 NK 功能(néng)和免疫逃脫的機制。研究顯示，在肝髒中(zhōng)腫瘤内 ( intratumoral ) NK 細胞的膜突起比，腫瘤外及周邊的 ( peripheral ) NK 細胞更少。

進一步探索發現，正常 NK 細胞利用(yòng)膜突起 ( protrusions ) 識别和抓取腫瘤細胞，并促使細胞間相互作(zuò)用(yòng)，形成“免疫突觸 ( immune synapse ) ”，發揮殺腫瘤作(zuò)用(yòng)，這種免疫突觸是 NK 細胞與腫瘤細胞形成的特殊結構。

腫瘤内 NK 細胞的膜改變了神經鞘磷脂 ( Sphingomyelin, SM ) 含量，腫瘤中(zhōng)絲氨酸 ( serine ) 代謝(xiè)失調導緻腫瘤内 NK 細胞神經鞘磷脂水平降低。外周 NK 細胞中(zhōng)神經鞘磷脂生物(wù)合成的抑制表型，複制了腫瘤内 NK 細胞被破壞的膜拓撲結構和細胞毒性。用(yòng)神經鞘磷脂酶 ( sphingomyelinase ) 作(zuò)為(wèi)标靶，無論是作(zuò)為(wèi)單一療法，或作(zuò)為(wèi)與檢查點封鎖的聯合療法，都具(jù)有(yǒu)強大的功效。

然而，晚期腫瘤患者的腫瘤組織微環境中(zhōng)， NK 細胞突起丢失，無法識别腫瘤細胞，不能(néng)形成免疫突觸而失去殺傷腫瘤細胞的能(néng)力。

使用(yòng)标靶神經磷脂酶的抑制劑，能(néng)夠顯著提高腫瘤微環境 NK 細胞膜鞘磷脂的含量，恢複突起的形成，提高腫瘤細胞識别以及殺傷能(néng)力。靶向神經鞘磷脂酶的幹預方式聯合免疫檢查點阻斷劑，達到共同抗癌的效果。

研究人員認為(wèi)，此項研究從全新(xīn)的細胞膜拓撲學(xué)角度诠釋了腫瘤來源 NK 細胞功能(néng)絮亂和免疫逃脫的新(xīn)機制，也為(wèi) NK 細胞的免疫治療提供新(xīn)策略。

參考資料：1. https://www.nature.com/articles/s41590-023-01462-9