近年來，間充質(zhì)幹細胞越來越廣泛地應用(yòng)于疾病治療當中(zhōng)，成為(wèi)醫(yī)療界中(zhōng)的一顆新(xīn)星，給大量被疾病困擾的人們減輕了痛苦。

随着未來科(kē)研力量的不斷投入，相信将會有(yǒu)越來越多(duō)的重大疑難雜症開始探索使用(yòng)間充質(zhì)幹細胞進行治療，也會有(yǒu)越來越多(duō)的間充質(zhì)幹細胞新(xīn)藥被批臨床試驗乃至應用(yòng)。

今天，想跟大家一起了解間充質(zhì)幹細胞移植治療的作(zuò)用(yòng)機制，看看間充質(zhì)幹細胞是如何在治療難治性疾病中(zhōng)發揮重要作(zuò)用(yòng)的。

01 間充質(zhì)幹細胞歸巢現象

人體(tǐ)中(zhōng)的幹細胞有(yǒu)個壁龛，或稱幹細胞龛(Stem cell niche），是幹細胞集中(zhōng)儲存的部位，平時在體(tǐ)内幹細胞龛會維持着成體(tǐ)幹細胞處于休眠狀态，一旦組織受傷，周圍的微環境就會傳遞信号給成體(tǐ)幹細胞，引起成體(tǐ)幹細胞的自我更新(xīn)和分(fēn)化，去修複受損的組織。

而通過靜脈回輸的間充質(zhì)幹細胞，在體(tǐ)内則需要被調動到受傷的組織周圍發揮功能(néng)。因此，幹細胞需要一個幫它導航定位的“GPS”，而這種能(néng)力就是幹細胞的“歸巢現象”。

在一些全身性損傷（如系統性紅斑狼瘡和創傷性多(duō)器官功能(néng)不全）和局部創傷（如脊柱損傷和皮膚損傷) 等涉及組織細胞變性、壞死、缺失的疾病治療中(zhōng)發現，無論是通過淺表靜脈輸入、血管介入、腔隙注射還是定位移植的臍帶間充質(zhì)幹細胞，均可(kě)見到有(yǒu)部分(fēn)細胞遷移、歸巢至損傷組織中(zhōng)。

02 定向分(fēn)化與多(duō)向分(fēn)化

我們知道，幹細胞它是一類具(jù)有(yǒu)自我複制和多(duō)向分(fēn)化能(néng)力的細胞。

間充質(zhì)幹細胞是目前科(kē)學(xué)界得到最多(duō)研究的幹細胞。間充質(zhì)幹細胞雖不能(néng)發育成完整個體(tǐ)，卻能(néng)夠多(duō)向分(fēn)化産(chǎn)生多(duō)種類型細胞，包括心肌細胞、 神經細胞、幹細胞、上皮細胞、肺細胞、肌腱細胞、軟骨細胞等。

間充質(zhì)幹細胞通過直接移植或歸巢到患病組織器官，到達受損的組織器官在特定微環境誘導下，通過分(fēn)裂增殖、分(fēn)化發育為(wèi)與受損組織器官細胞種類相同的細胞。

在這個過程中(zhōng)，幹細胞通過某一微環境誘導，基因組發生重編程，發育形成某一組織類型細胞，進行定向分(fēn)化；或者通過不同微環境誘導，分(fēn)别發育形成不同組織類型細胞，進行多(duō)向分(fēn)化。

定向分(fēn)化和多(duō)向分(fēn)化是衡量幹細胞移植是否成功的關鍵，隻有(yǒu)成功地進行定向分(fēn)化和多(duō)向分(fēn)化，才有(yǒu)可(kě)能(néng)治愈疾病。

03 旁分(fēn)泌作(zuò)用(yòng)

間充質(zhì)幹細胞的旁分(fēn)泌效應，是指幹細胞能(néng)夠表達、合成、分(fēn)泌各類生長(cháng)因子、細胞因子、調節因子、信号肽等多(duō)種深生物(wù)活性分(fēn)子，來調節代謝(xiè)、免疫、細胞分(fēn)化、增殖、遷移、營養、凋亡等活性因子，并通過這些因子平衡了機體(tǐ)的内穩态，為(wèi)幹細胞免疫調節、抗凋亡等提供了适宜的環境。

說的通俗點，幹間充質(zhì)幹細胞的旁分(fēn)泌作(zuò)用(yòng)就是通過釋放有(yǒu)用(yòng)的物(wù)質(zhì)，從而達到修複機體(tǐ)的效果。

間充質(zhì)幹細胞的旁分(fēn)泌效應近年來備受重視。2017年，國(guó)際著名(míng)期刊Stem Cell上發布了一篇文(wén)章，通過臨床試驗證實間充質(zhì)幹細胞對骨關節炎的改善效果，35例軟骨缺損的病人在通過異體(tǐ)間充質(zhì)幹細胞混合自體(tǐ)軟骨組織治療後全部獲得改善，并且研究者對臨床結果總結後認為(wèi)移植的間充質(zhì)幹細胞通過旁分(fēn)泌效應刺激了病人自體(tǐ)組織的修複。

間充質(zhì)幹細胞通過直接和間接兩種方式發揮治療作(zuò)用(yòng)。其中(zhōng)間接方式包括雙向調節免疫反應和炎症反應、抗氧化應激、抗纖維化、抗凋亡、造血支持作(zuò)用(yòng)以及抗衰老、抗瘢痕等。

間充質(zhì)幹細胞移植治療作(zuò)用(yòng)機制的間接方式

間充質(zhì)幹細胞移植治療作(zuò)用(yòng)機制的間接方式主要也是源自其自分(fēn)泌、旁分(fēn)泌及遠(yuǎn)程分(fēn)泌的這些種類繁多(duō)的細胞因子。

按照主要功能(néng)劃分(fēn)，間充質(zhì)幹細胞可(kě)分(fēn)泌的細胞因子包括以下這幾種：

①生長(cháng)因子類；

②集落刺激因子類；

③趨化因子類；

④白細胞介素( interleukin，IL) 類；

⑤幹擾素( interferon，INF) 類；

⑥神經營養因子類；

⑦ 轉化生長(cháng)因子 ( transforminggrowth factor，TGF) 類；

⑧腫瘤壞死因子( tumornecrosis factor，TNF) 類；

⑨酶類酶。

01 雙向調節免疫反應和炎症反應

間充質(zhì)幹細胞具(jù)有(yǒu)強大的調節炎症反應和免疫反應功能(néng)。由于免疫原性低，間充質(zhì)幹細胞對固有(yǒu)免疫（先天免疫）和适應性免疫（特異性免疫）的多(duō)種效應細胞都具(jù)有(yǒu)顯著的免疫調節作(zuò)用(yòng)。

在機體(tǐ)内炎症微環境中(zhōng)大量促炎因子的誘導下，不同種類、濃度的炎症介質(zhì)誘導間充質(zhì)幹細胞時，會表現出截然相反的免疫調節作(zuò)用(yòng)。

間充質(zhì)幹細胞就像免疫環境的一個調和劑: 當炎症反應加強時，它會抑制免疫反應; 當炎症反應減弱時，它又(yòu)會促進免疫反應。

通過對免疫反應、炎症反應的調節作(zuò)用(yòng)，間充質(zhì)幹細胞可(kě)以在一些自身免疫性疾病和各種炎症性疾病，譬如移植物(wù)抗宿主病、系統性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕性關節炎、創傷性系統性炎症等病症中(zhōng)發揮很(hěn)好作(zuò)用(yòng)。

02 抗氧化應激、抗纖維化、抗凋亡

什麽是氧化應激？是指體(tǐ)内氧化與抗氧化作(zuò)用(yòng)失衡的一種狀态，傾向于氧化，導緻中(zhōng)性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分(fēn)泌增加，産(chǎn)生大量氧化中(zhōng)間産(chǎn)物(wù)。氧化應激是由自由基在體(tǐ)内産(chǎn)生的一種負面作(zuò)用(yòng)，并被認為(wèi)是導緻衰老和疾病的一個重要因素。

間充質(zhì)幹細胞可(kě)以分(fēn)泌超氧化物(wù)歧化酶、過氧化氫酶等抗氧化劑等，緩解了因氧化應激造成的各種損傷。

多(duō)項研究表明，在給亞健康人群輸注間充質(zhì)幹細胞後，精(jīng)神狀态變好、睡眠改善并且食欲增強體(tǐ)能(néng)增加，這些都可(kě)能(néng)跟間充質(zhì)幹細胞的抗氧化應激能(néng)力有(yǒu)關。

器官纖維化是一種嚴重疾病。發生纖維化後，實質(zhì)細胞減少，纖維結締組織增多(duō)，導緻器官結構損傷、功能(néng)減退甚至衰竭。間充質(zhì)幹細胞可(kě)分(fēn)泌多(duō)種細胞因子，通過調節免疫反應和炎症反應，減少促纖維化因子和膠原蛋白沉積，具(jù)有(yǒu)抗纖維化作(zuò)用(yòng)，在治療肺、肝、腎等器官纖維化上間充質(zhì)幹細胞表現出了非常好應用(yòng)前景。

最後，間充質(zhì)幹細胞分(fēn)泌的一些細胞因子，譬如 VEGF、胰島素樣生長(cháng)因子、肝細胞生長(cháng)因子等，有(yǒu)阻止受損組織器官的細胞發生凋亡，促進組織器官修複再生的作(zuò)用(yòng)。

03 造血支持作(zuò)用(yòng)及參與或促進血管再生

間充質(zhì)幹細胞分(fēn)泌的多(duō)種細胞因子（如基質(zhì)細胞衍生因子、VEGF等）可(kě)以促進造血幹細胞的增值和分(fēn)化，從而增強造血功能(néng)。

同時，間充質(zhì)幹細胞本身能(néng)夠分(fēn)泌的VEGF，可(kě)有(yǒu)效地促進血管再生，改善血液循環；間充質(zhì)幹細胞具(jù)有(yǒu)異質(zhì)性特性，在一定條件下可(kě)以分(fēn)化為(wèi)内皮細胞，這些細胞進入組織器官損傷部位後同樣也具(jù)有(yǒu)血管再生作(zuò)用(yòng)，這些因素都表明間充質(zhì)幹細胞能(néng)直接或間接的促進損傷的組織器官血管再生。

展望  

間充質(zhì)幹細胞在臨床上應用(yòng)範圍非常廣闊，包括血液系統疾病、神經系統疾病、消化系統疾病、心血管系統疾病、呼吸系統疾病、骨骼系統疾病、内分(fēn)泌系統疾病、免疫系統疾病、泌尿生殖系統疾病，以及抗衰老、增強免疫力等方面。可(kě)能(néng)與其多(duō)種多(duō)樣的治療作(zuò)用(yòng)機制有(yǒu)關。