2017年8月，FDA批準了諾華公(gōng)司的 CAR-T療法 上市，标志(zhì)着細胞治療時代的開啓。全球陸續批準了八種CAR-T療法（美國(guó)批了六種，中(zhōng)國(guó)批了兩種），用(yòng)于治療白血病、各類複發難治性淋巴瘤以及複發難治性多(duō)發性骨髓瘤等疾病領域。以CAR-T為(wèi)代表的的腫瘤免疫治療的發展，為(wèi)白血病等血液癌帶來了治愈的希望。

然而，在治療自身免疫性疾病方面效果如何，CAR-T細胞又(yòu)有(yǒu)什麽建樹呢(ne)？

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CAR-T療法概述

2022年11月23日，賓夕法尼亞大學(xué)的 Carl June 教授（“CAR-T之父”）在國(guó)際知名(míng)期刊 Cell  雜志(zhì)發表評論文(wén)章，評述了CAR-T細胞治療在治療系統性紅斑狼瘡患者中(zhōng)的非常有(yǒu)前途的效果。

CAR-T先驅 Carl June教授因CAR-T技(jì )術被美國(guó)時代周刊評為(wèi)“2018年全球百大影響力人物(wù)”之一。2011年，Carl June團隊用(yòng)CAR-T療法成功治愈了一名(míng)急性白血病複發的小(xiǎo)女孩Emily 。直到如今，Emily已無癌生存十年，一直沒有(yǒu)複發迹象，堪稱醫(yī)學(xué)界奇迹。首次取得CAR-T臨床上的突破性成功後，Carl June教授和賓大醫(yī)學(xué)院通過将這一技(jì )術授權給制藥巨頭諾華，于2017年實現了世界上首個CAR-T新(xīn)藥Kymriah上市獲批，翻開了細胞免疫治療發展史重要的一頁(yè)。

“從原理(lǐ)上，我們一直都知道CAR-T療法可(kě)以有(yǒu)廣泛應用(yòng)，CAR-T治療系統性紅斑狼瘡的早期結果表明這一廣泛應用(yòng)的前景正在實現，這是非常令人鼓舞的，”Carl June 教授表示。

CAR-T療法是采集患者自己的T細胞通過基因工(gōng)程改造而來的——從患者自己的血液中(zhōng)收集T細胞，在實驗室中(zhōng)進行改造和擴增，最後重新(xīn)注入患者體(tǐ)内，實現一種“活細胞藥”的功能(néng)。世界第一款CAR-T療法 Kymriah 就是由 Carl June 和他(tā)在賓夕法尼亞醫(yī)學(xué)院的團隊開發的，并于2017年獲得了FDA批準上市。CAR-T療法徹底改變了某些B細胞白血病、淋巴瘤和其他(tā)血液類癌症的治療方法，讓許多(duō)原本無望得到長(cháng)期緩解的癌症患者得以康複。

從CAR-T研究一開始，科(kē)學(xué)家們就相信，CAT-T細胞可(kě)以被設計來對抗B細胞癌以外的許多(duō)疾病。世界各地的數十個研究團隊正在研究這些潛在的新(xīn)應用(yòng)。

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CAR-T療法治療系統性紅斑狼瘡

Carl June 教授的評論是對這些努力取得成功的第一份重要臨床報告的回應：德(dé)國(guó)研究人員在Nature Medicine上發表的一篇關于使用(yòng)CAR-T療法治療系統性紅斑狼瘡的論文(wén)。

系統性紅斑狼瘡是CAR-T治療的一個明智選擇，因為(wèi)它也是由B細胞驅動的。因此，針對系統性紅斑狼瘡的CAR-T療法可(kě)使用(yòng)現有(yǒu)的抗B細胞CAR結構設計。B細胞是免疫系統産(chǎn)生抗體(tǐ)的細胞，在系統性紅斑狼瘡中(zhōng)，B細胞會攻擊患者自己的器官和組織。

2022年9月，德(dé)國(guó) Georg Schett 教授團隊等在 Nature Medicine期刊發表研究論文(wén)。報告了5名(míng)難治性系統性紅斑狼瘡患者經CAR-T細胞治療後，所有(yǒu)患者病情得到改善，在長(cháng)達17個月的随訪中(zhōng)未出現複發，并且均實現了無藥物(wù)緩解。

德(dé)國(guó)研究團隊用(yòng)經改造過的抗CD19 CAR-T細胞治療了這5名(míng)患者，通過靶向CD19蛋白來清除産(chǎn)生抗體(tǐ)的B細胞。在CAR-T細胞給藥3個月後，所有(yǒu)5名(míng)紅斑狼瘡患者的體(tǐ)征和症狀都得到了持續的改善，均實現無藥物(wù)緩解。CAR-T療法基本上去除了患者體(tǐ)内現有(yǒu)的B細胞（患者随後需要注入來自健康捐獻者的純化的人類抗體(tǐ)，以保持一定的抗體(tǐ)免疫力）。

值得注意的是，在長(cháng)達一年的随訪期間，所有(yǒu)患者都保持緩解狀态。與癌症患者不同的是，系統性紅斑狼瘡患者的B細胞恢複了，B細胞是由骨髓中(zhōng)的造血幹細胞自然補充的。此外，所有(yǒu)患者隻出現輕微的與 CAR-T 細胞治療相關的副作(zuò)用(yòng)，例如發熱。在短期随訪和B細胞發育不全階段均未發生感染。

Carl June 在文(wén)章中(zhōng)指出，盡管德(dé)國(guó)這項CAR-T治療系統性紅斑狼瘡結果還需要更大規模的研究和更長(cháng)期的随訪來證實，但非常有(yǒu)希望的——事實上，系統性紅斑狼瘡可(kě)能(néng)比B細胞癌更容易成為(wèi)CAR-T細胞治療的靶點。

值得一提的是，系統性紅斑狼瘡中(zhōng)的疾病驅動B細胞數量要少得多(duō)，因此，有(yǒu)效的CAR-T治療自身免疫疾病可(kě)能(néng)需要更低的劑量，這将大大減少免疫副作(zuò)用(yòng)問題。

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.026