談及癌症，人人都十分(fēn)惶恐，全球範圍内癌症發病率與死亡率不斷攀升，據統計[1]，2020 年全球癌症發病率為(wèi) 247.5/10 萬，死亡率為(wèi) 127.8/10 萬。目前，對于癌症防治的治療手段以外科(kē)手術，放化療，靶向治療及免疫治療等，然而仍有(yǒu)相當比例的患者無法得到有(yǒu)效治療。近年來，基于細胞的療法給癌症治療帶來了變革。

近日《Biomedicines》雜志(zhì)發表的綜述[2]，詳細介紹了嵌合抗原受體(tǐ)細胞療法（包括CAR-T，CAR-NK）在癌症治療領域的研究進展及其在不同腫瘤中(zhōng)的應用(yòng)；間充質(zhì)幹細胞（MSCs）作(zuò)為(wèi)腫瘤治療載體(tǐ)的獨特能(néng)力以及增強CAR免疫細胞活性的可(kě)能(néng)性。幫助大家了解不同類型細胞在癌症治療領域的發展。

細胞療法，也被稱為(wèi)過繼細胞療法，是近年來癌症治療領域的一大研究熱點。其中(zhōng)最備受關注的便是CAR-T及CAR-NK細胞，該療法首先采集患者/健康供體(tǐ)的T/NK細胞，在體(tǐ)外對其進行改造，使其帶上能(néng)特異性瞄準腫瘤細胞表面抗原的受體(tǐ)，相當于給細胞裝(zhuāng)上了一個GPS，然後将這些改造後的細胞重新(xīn)輸注給患者，使其能(néng)夠更加精(jīng)準的狙擊腫瘤細胞。

雖然CAR-T及CAR-NK細胞研究取得巨大進展，尤其在血液系統惡性腫瘤治療中(zhōng)，但在實體(tǐ)腫瘤中(zhōng)由于毒性、脫靶、穩定性有(yǒu)限等挑戰還有(yǒu)待解決。

為(wèi)了解決上述問題，研究人員引入了間充質(zhì)幹細胞（MSCs）作(zuò)為(wèi)生物(wù)載體(tǐ)，借助其向腫瘤組織的歸巢效應，可(kě)以增強CAR-細胞的靶向性及活性。

CAR-T細胞臨床研究進展

CAR-T細胞療法大家相必都很(hěn)熟悉了，約有(yǒu)1000項相關臨床試驗正在開展中(zhōng)，也有(yǒu)多(duō)款産(chǎn)品獲批上市。目前，CAR-T細胞療法的關注點旨在解決相關副作(zuò)用(yòng)，包括細胞因子釋放綜合征(CRS)，免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)，和腫瘤靶外毒性等。

近年來，CAR-NK細胞的出現被認為(wèi)有(yǒu)望解決上述難題，目前全球已開展29項CAR-NK細胞治療研究。

相較于CAR-T細胞，CAR-NK細胞不受Tregs細胞的抑制，當CAR-NK細胞被激活時，它們可(kě)以在事先無腫瘤抗原刺激的情況下進行細胞毒活動；它的另一個優勢是不會刺激移植物(wù)抗宿主病(GVHD)，有(yǒu)望實現同種異體(tǐ)應用(yòng)；此外，CAR-NK細胞也不會引起CRS等副作(zuò)用(yòng)。

對于CAR-T細胞，一項1期臨床試驗[3]對23例癌症患者（包括14例肝細胞癌，7例胰腺癌，2例結直腸癌）進行CAR-T細胞療法。結果顯示，接受治療後，3例患者部分(fēn)緩解，14例病情穩定。21名(míng)患者沒有(yǒu)出現可(kě)檢測到的新(xīn)病竈，此外，活檢組織顯示表達特定抗原的癌細胞被消除了。

圖為(wèi)患者治療前後影像學(xué)變化 圖片來自文(wén)獻[3]

對于CAR-NK細胞，一項研究[4]對3名(míng)轉移性結直腸癌癌患者進行CAR-NK細胞治療，有(yǒu)兩名(míng)患者接受了低劑量的CAR-NK細胞腹腔内輸注，腹水減少，腹水标本中(zhōng)的腫瘤細胞數量減少，第三例肝轉移瘤患者接受了超聲引導下經皮注射，腫瘤迅速消退。

圖為(wèi)患者治療前後腹水量變化  圖片來自文(wén)獻[4]

MSCs：解決CAR-細胞不足的好幫手

盡管CAR-T及CAR-NK細胞取得了矚目的成果，但是其不足也是存在的，其中(zhōng)最有(yǒu)待解決的便是細胞的耗竭及治療實體(tǐ)腫瘤療效差，這導緻需要探索其他(tā)新(xīn)手段提高其療效。

近年來，間充質(zhì)幹細胞（MSCs）逐漸被用(yòng)來與CAR-細胞協同使用(yòng)，以解決CAR-細胞不足的問題。

MSCs可(kě)分(fēn)泌多(duō)種趨化因子和細胞因子，能(néng)夠啓動急性免疫反應，從而維持CAR-T細胞的活動；此外，MSCs可(kě)以作(zuò)為(wèi)載體(tǐ)向腫瘤組織輸送生物(wù)活性蛋白(支持性細胞因子)和轉基因免疫調節劑等，這會導緻腫瘤床從最初的抑制狀态轉移到免疫刺激環境，從而支持CAR-T細胞活性和提高其抗腫瘤侵襲性。

目前關于MSCs提高CAR-細胞療效的相關臨床研究還未開展，但已經有(yǒu)相當一部分(fēn)動物(wù)實驗已經表明其的巨大潛力。例如在結直腸癌中(zhōng)[5]，MSCs被設計為(wèi)可(kě)在腫瘤内釋放細胞因子IL-7和IL-12，IL-7可(kě)促進T細胞内穩态擴張，維持T細胞的記憶細胞功能(néng)。IL-12可(kě)以誘導保護性的Th1反應，防止T細胞的Th2極化，以及激活先天免疫反應以消除CAR-T細胞無法清除的癌細胞。

小(xiǎo)結與展望

随着CAR-細胞的不斷研究，目前可(kě)通過确定最佳的腫瘤相關抗原，可(kě)以最大限度地發揮CAR-細胞的潛力。然而，其既有(yǒu)優勢，也有(yǒu)局限性，如細胞靶向性低、持久性差及免疫抑制環境等。上述問題有(yǒu)望通過應用(yòng)MSCs來克服，MSCs從提供多(duō)種抗腫瘤藥物(wù)(包括溶瘤病毒和腫瘤特異性前體(tǐ)藥物(wù))到引入免疫調節蛋白(如趨化因子和白介素類)，MSC的各種潛力不僅增強了CAR相關免疫治療的療效，而且為(wèi)實體(tǐ)腫瘤治療提供了一個充滿希望的未來。未來，随着CAR-細胞和MSCs的聯合應用(yòng)，有(yǒu)望為(wèi)實體(tǐ)腫瘤患者提供多(duō)一種治療希望！

參考文(wén)獻：

[1] International Agency for Research on Cancer. Global cancer observatory：cancer today [EB/OL]. [2022 -06 -22]. https：//gco.iarc.fr/today/online-analysis-table

[2] Chan LY, Dass SA, Tye GJ, Imran SAM, Wan Kamarul Zaman WS, Nordin F. CAR-T Cells/-NK Cells in Cancer Immunotherapy and the Potential of MSC to Enhance Its Efficacy: A Review. Biomedicines. 2022;10(4):804. Published 2022 Mar 30. doi:10.3390/biomedicines10040804

[3] Wang Y, Chen M, Wu Z, et al. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018;7(7):e1440169. Published 2018 May 7. doi:10.1080/2162402X.2018.1440169

[4] Xiao L, Cen D, Gan H, et al. Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019;27(6):1114-1125. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.011

[5] Hombach AA, Geumann U, Günther C, Hermann FG, Abken H. IL7-IL12 Engineered Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Improve A CAR T Cell Attack Against Colorectal Cancer Cells. Cells. 2020;9(4):873. Published 2020 Apr 3. doi:10.3390/cells9040873