具(jù)有(yǒu)典型染色體(tǐ)數目的神經祖細胞在培養中(zhōng)顯示出顯着的向外遷移（上）。左下角的細胞是未經處理(lǐ)的 21 三體(tǐ)細胞。右下角是用(yòng)抗衰老藥物(wù)處理(lǐ)的細胞，它們恢複了遷移。圖片由阿拉納唐氏綜合症中(zhōng)心/Tsai 實驗室提供

額外的染色體(tǐ)改變了神經祖細胞的染色體(tǐ)構象和DNA可(kě)及性；研究将衰老确定為(wèi)未來治療的潛在可(kě)靶向機制。

一項新(xīn)的研究表明，在唐氏綜合症中(zhōng)，第 21 号染色體(tǐ)的第三個拷貝會導緻大腦發育中(zhōng)的關鍵細胞類型中(zhōng)整個基因組的 3D 結構發生重組。由此産(chǎn)生的基因轉錄和細胞功能(néng)破壞與細胞衰老或衰老中(zhōng)所見非常相似，以至于領導該研究的科(kē)學(xué)家發現他(tā)們可(kě)以使用(yòng)抗衰老藥物(wù)在細胞培養物(wù)中(zhōng)糾正它們。

因此，發表在Cell Stem Cell上的這項研究将衰老确定為(wèi)未來治療唐氏綜合症的潛在可(kě)靶向機制，Hiruy Meharena 說，他(tā)是麻省理(lǐ)工(gōng)學(xué)院阿拉納唐氏綜合症中(zhōng)心的高級阿拉納研究員，現在是該大學(xué)的助理(lǐ)教授。加州大學(xué)聖地亞哥(gē)分(fēn)校。

“存在與基因劑量反應無關的細胞類型特異性全基因組破壞，”Meharena 說。“這與在衰老中(zhōng)觀察到的現象非常相似。這表明，由 21 号染色體(tǐ)的第三個拷貝誘導的發育中(zhōng)大腦過度衰老可(kě)能(néng)是唐氏綜合症中(zhōng)神經發育異常的關鍵原因。”

Li-Huei Tsai 和 Hiruy Meharena 在這張 2019 年的照片中(zhōng)咨詢了研究期間産(chǎn)生的圖像。學(xué)分(fēn)：大衛奧倫斯坦/皮考爾研究所

該研究的資深作(zuò)者 Li-Huei Tsai 表示，該研究發現，在大腦中(zhōng)發育成主要細胞（包括神經元）的神經祖細胞 (NPC) 具(jù)有(yǒu)衰老特征是顯着而新(xīn)穎的，但該團隊為(wèi)闡明這一點所做的大量工(gōng)作(zuò)證實了這一點。細胞核内異常染色體(tǐ)數量或非整倍性影響的潛在機制。

“這項研究說明了就神經系統疾病的潛在機制提出基本問題的重要性，”麻省理(lǐ)工(gōng)學(xué)院皮考爾學(xué)習與記憶研究所主任、Alana 中(zhōng)心主任、皮考爾神經科(kē)學(xué)教授蔡說。“我們開始這項工(gōng)作(zuò)并沒有(yǒu)期望将衰老視為(wèi)唐氏綜合症的翻譯相關特征，但數據來自詢問額外染色體(tǐ)的存在如何影響發育過程中(zhōng)細胞所有(yǒu)染色體(tǐ)的結構。”

全基因組變化

Meharena 和合著者花(huā)了數年時間測量人類細胞培養物(wù)之間的區(qū)别，這些區(qū)别僅在于它們是否具(jù)有(yǒu) 21 号染色體(tǐ)的第三個拷貝。來自志(zhì)願者的幹細胞被培養成 NPC。在幹細胞和 NPC 中(zhōng)，研究小(xiǎo)組檢查了 3D 染色體(tǐ)結構、DNA 結構和相互作(zuò)用(yòng)的幾個指标、基因可(kě)及性和轉錄以及基因表達。他(tā)們還研究了基因表達差異對這些發育細胞重要功能(néng)的影響，例如它們在 3D 腦組織培養物(wù)中(zhōng)的增殖和遷移情況。幹細胞并沒有(yǒu)特别不同，但 NPC 受到第 21 号染色體(tǐ)第三拷貝的顯着影響。

總體(tǐ)而言，在 NPC 中(zhōng)出現的畫面是，第三個副本的存在導緻所有(yǒu)其他(tā)染色體(tǐ)向内擠壓，這與擁擠的電(diàn)梯中(zhōng)的人們在再擠進一個人時必須縮小(xiǎo)站距一樣。染色體(tǐ)内向”，在研究中(zhōng)精(jīng)心量化，每條染色體(tǐ)内的遺傳相互作(zuò)用(yòng)更多(duō)，而它們之間的相互作(zuò)用(yòng)更少。細胞核内 DNA 構象的這些變化和差異導緻基因轉錄和表達方式的變化，從而導緻影響大腦發育的細胞功能(néng)的重要差異。

被視為(wèi)衰老

Meharena 說，在這些數據出現的最初幾年，基因組變化的全部意義并不明顯，但随後他(tā)閱讀了一篇論文(wén)，該論文(wén)顯示了衰老細胞中(zhōng)非常相似的基因組重排和轉錄改變。

在确認唐氏綜合症細胞确實具(jù)有(yǒu)如此相似的轉錄差異特征後，研究小(xiǎo)組決定測試抗衰老藥物(wù)是否可(kě)以消除這種影響。他(tā)們測試了兩種組合：達沙替尼和槲皮素。這些藥物(wù)不僅改善了基因的可(kě)及性和轉錄，還改善了細胞的遷移和增殖。

也就是說，這些藥物(wù)具(jù)有(yǒu)非常顯着的副作(zuò)用(yòng)——達沙替尼僅在其他(tā)治療方法不夠完善時才用(yòng)于癌症患者——因此它們不适合嘗試幹預唐氏綜合症患者的大腦發育，Meharena 說。相反，該研究的結果可(kě)能(néng)是激發人們尋找具(jù)有(yǒu)抗衰老作(zuò)用(yòng)且更安(ān)全的藥物(wù)。

衰老是細胞的應激反應。同時，已故麻省理(lǐ)工(gōng)學(xué)院生物(wù)學(xué)教授 Angelika Amon 與 Tsai 共同領導 Alana 中(zhōng)心的多(duō)年研究表明，非整倍體(tǐ)對細胞來說是相當大的壓力來源。因此，新(xīn)發現提出的一個問題是，唐氏綜合症 NPC 的衰老樣特征是否确實是非整倍體(tǐ)誘導的壓力的結果，如果是，那麽壓力究竟是什麽。

該發現的另一個含義是腦細胞過度衰老可(kě)能(néng)如何影響唐氏綜合症患者的晚年生活。唐氏綜合症人群中(zhōng)阿爾茨海默病的風險比一般人群要高得多(duō)。這在很(hěn)大程度上被認為(wèi)是因為(wèi)關鍵的阿爾茨海默病風險基因 APP 位于 21 号染色體(tǐ)上，但新(xīn)發現的衰老傾向也可(kě)能(néng)加速阿爾茨海默病的發展。

參考：“唐氏綜合症誘導的衰老破壞了神經祖細胞的核結構”，作(zuò)者：Hiruy S. Meharena、Asaf Marco、Vishnu Dileep、Elana R. Lockshin、Grace Y. Akatsu、James Mullahoo、L. Ashley Watson、Tak Ko， Lindsey N. Guerin、Fatema Abdurrob、Shruthi Rengarajan、Malvina Papanastasiou、Jacob D. Jaffe 和 Li-Huei Tsai，2022 年 1 月 6 日，細胞幹細胞。
DOI: 10.1016/j.stem.2021.12.002

除了 Meharena 和 Tsai，該論文(wén)的其他(tā)作(zuò)者還有(yǒu) Asaf Marco、Vishnu Dileep、Elana Lockshin、Grace Akatsu、James Mullahoo、Ashley Watson、Tak Ko、Lindsey Guerin、Fatema Abdurrob、Shruti Rengarajan、Malvina Papanastasiou 和 Jacob Jaffe。

Alana 基金會、LuMind 基金會、Burroughs Wellcome 基金、UNCF-Merck 和美國(guó)國(guó)立衛生研究院資助了這項研究。