适用(yòng)範圍：

免疫細胞治療産(chǎn)品是指源自人體(tǐ)細胞或人源細胞系的細胞，經過體(tǐ)外操作(zuò)，包括但不限于分(fēn)離、純化、培養、擴增、誘導分(fēn)化、活化、遺傳修飾、細胞庫（系）的建立、凍存複蘇等，再輸入或植入到患者體(tǐ)内，通過誘導、增強或抑制機體(tǐ)的免疫功能(néng)而治療疾病的免疫細胞治療産(chǎn)品，例如CAR-T、DC等。

體(tǐ)細胞，如胰島細胞、軟骨細胞等，以及細胞與非細胞成分(fēn)的組合産(chǎn)品的細胞部分(fēn)也可(kě)以參考本指導原則。細胞衍生産(chǎn)品，如細胞外泌體(tǐ)、細胞裂解物(wù)、滅活細胞等産(chǎn)品，其細胞部分(fēn)的藥學(xué)研究也可(kě)能(néng)适用(yòng)。經基因修飾的免疫細胞治療産(chǎn)品，如 CAR-T等，其細胞部分(fēn)可(kě)以參考本指導原則，基因修飾部分(fēn)可(kě)以參考其他(tā)相關技(jì )術指南。本指導原則适用(yòng)于按照藥品管理(lǐ)相關法規進行研發和注冊申報的免疫細胞治療産(chǎn)品，主要适用(yòng)于上市申請階段的藥學(xué)研究。

不适用(yòng)範圍：

本指導原則不适用(yòng)于幹細胞、輸血或移植用(yòng)的造血幹細胞、生殖細胞，以及類組織、類器官産(chǎn)品等。

一、前言

近年來，生物(wù)技(jì )術發展迅速，促進了免疫細胞治療産(chǎn)品的研發，為(wèi)一些嚴重及難治性疾病提供了新(xīn)的治療手段。2017 年，原國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局發布了《細胞治療産(chǎn)品研究與評價技(jì )術指導原則(試行)》，該指導原則對按照藥品進行研究和申報的細胞治療産(chǎn)品藥學(xué)技(jì )術要求進行了總體(tǐ)闡述。由于不同免疫細胞治療産(chǎn)品的細胞來源、類型、體(tǐ)外操作(zuò)等方面差異較大，質(zhì)量研究和質(zhì)量控制相較傳統藥物(wù)更加複雜，為(wèi)規範和指導免疫細胞治療産(chǎn)品按照藥品管理(lǐ)規範進行研發和評價，制定本指導原則。

本指導原則僅基于當前的科(kē)學(xué)認知，對免疫細胞治療産(chǎn)品的藥學(xué)研究提出一般性技(jì )術原則和建議，内容不具(jù)有(yǒu)強制性。申請人/持有(yǒu)人也可(kě)基于産(chǎn)品具(jù)體(tǐ)情況采用(yòng)其他(tā)有(yǒu)效的方法開展研究，并說明合理(lǐ)性。随着技(jì )術的發展、認知的深入和經驗的積累，将逐步修訂和完善相關産(chǎn)品的技(jì )術要求。

二、适用(yòng)範圍

本指導原則中(zhōng)免疫細胞治療産(chǎn)品是指源自人體(tǐ)（自體(tǐ)/異體(tǐ)）細胞或人源細胞系的細胞，經過體(tǐ)外操作(zuò)，包括但不限于分(fēn)離、純化、培養、擴增、誘導分(fēn)化、活化、遺傳修飾、細胞庫（系）的建立、凍存複蘇等，再輸入或植入到患者體(tǐ)内，通過誘導、增強或抑制機體(tǐ)的免疫功能(néng)而治療疾病的免疫細胞治療産(chǎn)品， 例如嵌合抗原受體(tǐ) T 細胞（ ChimericAntigen Receptor T-Cell，CAR-T）、樹突狀細胞（Dendritic Cell，DC）等。

胰島細胞、軟骨細胞等體(tǐ)細胞，以及細胞與非細胞成分(fēn)的組合産(chǎn)品的細胞部分(fēn)也可(kě)以參考本指導原則。細胞衍生産(chǎn)品，如細胞外泌體(tǐ)、細胞裂解物(wù)、滅活細胞等産(chǎn)品，其細胞部分(fēn)的藥學(xué)研究也可(kě)能(néng)适用(yòng)。對于經基因修飾的免疫細胞治療産(chǎn)品（如 CAR-T 等），其細胞部分(fēn)可(kě)以參考本指導原則， 基因修飾部分(fēn)可(kě)以參考其他(tā)相關技(jì )術指南。本指導原則不适用(yòng)于幹細胞、輸血或移植用(yòng)的造血幹細胞、生殖細胞，以及由細胞組成的類組織、類器官産(chǎn)品等。

本指導原則适用(yòng)于按照藥品管理(lǐ)相關法規進行研發和注冊申報的免疫細胞治療産(chǎn)品，主要适用(yòng)于上市申請階段的藥學(xué)研究。

三、一般原則

按照藥品研發和申報的免疫細胞治療産(chǎn)品應符合《中(zhōng)華人民(mín)共和國(guó)藥品管理(lǐ)法》、《藥品注冊管理(lǐ)辦(bàn)法》、《中(zhōng)華人民(mín)共和國(guó)藥典》（簡稱《中(zhōng)國(guó)藥典》）等相關法律法規的要求。免疫細胞治療産(chǎn)品的生産(chǎn)過程應當符合《藥品生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ)規範》（簡稱 GMP）的基本原則和相關要求。生物(wù)安(ān)全性方面，應符合國(guó)家相關法律法規要求。人體(tǐ)組織、細胞、基因的來源和處理(lǐ)應符合國(guó)家人類遺傳資源管理(lǐ)的相關法律法規要求。

（一）研究開發規律

免疫細胞治療産(chǎn)品的藥學(xué)研究遵循藥品研發的一般規律，貫穿産(chǎn)品的整個生命周期。該類産(chǎn)品個性化較強、工(gōng)藝複雜多(duō)樣、對環境敏感、非冷凍狀态下有(yǒu)效期較短，同時細胞本身具(jù)備體(tǐ)内生存、自主增殖和/或分(fēn)化、細胞間相互作(zuò)用(yòng)等能(néng)力，其藥學(xué)研究應充分(fēn)考慮産(chǎn)品的以上基本特征和特殊性，在符合不同階段技(jì )術要求的同時，藥學(xué)研究需要不斷優化和完善，提高産(chǎn)品的質(zhì)量。

1. 申報臨床試驗階段

申報臨床試驗階段的藥學(xué)技(jì )術要求需結合産(chǎn)品的自身特點和生産(chǎn)工(gōng)藝具(jù)體(tǐ)情況進行整體(tǐ)的評價與判斷。為(wèi)了保障受試者的安(ān)全，臨床試驗申請通常重點關注與安(ān)全性相關的方面，例如生産(chǎn)用(yòng)原材料的質(zhì)量控制、降低混淆/污染/交叉污染風險的措施、工(gōng)藝穩定性、與安(ān)全性相關的關鍵質(zhì)量屬性、非臨床研究樣品/非注冊臨床研究樣品（如适用(yòng)）與臨床試驗樣品的質(zhì)量可(kě)比性等。另外，臨床試驗樣品的生産(chǎn)條件應符合 GMP 的基本原則。

一般情況下，申報臨床試驗時需要完成以下研究：對生産(chǎn)過程中(zhōng)使用(yòng)的原材料和輔料，尤其是人源/動物(wù)源性材料， 開展充分(fēn)的安(ān)全性分(fēn)析，評估使用(yòng)的必要性和合理(lǐ)性。生産(chǎn)工(gōng)藝需經過實驗室工(gōng)藝至臨床試驗用(yòng)工(gōng)藝的轉化研究評估， 确定與臨床試驗階段相适應的細胞生産(chǎn)工(gōng)藝的步驟、參數，以及生産(chǎn)過程控制措施等，支持工(gōng)藝的合理(lǐ)性和穩定性，能(néng)夠滿足臨床試驗用(yòng)樣品的産(chǎn)能(néng)需求，保證産(chǎn)品的安(ān)全性和質(zhì)量可(kě)控性。完成安(ān)全性相關的質(zhì)量研究，例如外源因子、雜質(zhì)等，并完成相關方法學(xué)确認。質(zhì)量控制方面，設定與臨床試驗階段相适應的質(zhì)量标準，安(ān)全性相關的質(zhì)量控制可(kě)結合質(zhì)量研究并可(kě)參考同類産(chǎn)品的已有(yǒu)安(ān)全性标準或共識标準。另外，需要比較分(fēn)析非臨床研究、非注冊臨床試驗（如适用(yòng)） 與臨床試驗的生産(chǎn)工(gōng)藝（廣義的包括原材料、場地、生産(chǎn)工(gōng)藝、規模等）和樣品質(zhì)量的異同，必要時，進行風險評估和深入的研究。申報臨床試驗階段，貯存、運輸和使用(yòng)的穩定性研究條件應具(jù)有(yǒu)代表性，穩定性研究數據應能(néng)支持臨床樣品的實際貯存等條件。直接接觸樣品的材料需經過安(ān)全性和适用(yòng)性的評估。

2. 申報上市階段

在充分(fēn)的工(gōng)藝開發和研究基礎上，建立成熟穩定的商(shāng)業化生産(chǎn)工(gōng)藝，能(néng)持續穩定地生産(chǎn)出安(ān)全、有(yǒu)效、質(zhì)量可(kě)控的産(chǎn)品。商(shāng)業化生産(chǎn)工(gōng)藝應經過全面的工(gōng)藝驗證，嚴格控制生産(chǎn)用(yòng)材料的質(zhì)量，明确關鍵生産(chǎn)步驟、關鍵工(gōng)藝參數範圍、關鍵過程控制項目和可(kě)接受标準。經過充分(fēn)的質(zhì)量研究、方法學(xué)驗證和穩定性研究，建立合理(lǐ)的質(zhì)量标準。根據規範的穩定性研究和包材相容性研究，制定産(chǎn)品有(yǒu)效期，明确運輸、使用(yòng)過程中(zhōng)的條件和時長(cháng)，以及确定合适的包裝(zhuāng)容器/材料。

3. 工(gōng)藝變更

鼓勵申請人/持有(yǒu)人不斷改進和優化生産(chǎn)工(gōng)藝，持續提高産(chǎn)品質(zhì)量。如發生工(gōng)藝變更，應根據變更情況開展相應的可(kě)比性研究，分(fēn)析變更前、後産(chǎn)品質(zhì)量的可(kě)比性，以證明變更不對産(chǎn)品的安(ān)全性、有(yǒu)效性和質(zhì)量可(kě)控性産(chǎn)生不良影響。

（二）産(chǎn)品特點相關技(jì )術考量

1. 生産(chǎn)用(yòng)原材料

免疫細胞治療産(chǎn)品生産(chǎn)用(yòng)原材料來源多(duō)樣且存在不同程度的風險，應按照《中(zhōng)國(guó)藥典》的相關要求進行風險評估和質(zhì)量控制，建立良好、規範的生産(chǎn)用(yòng)原材料的質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系。優先選用(yòng)質(zhì)量标準級别高的或風險級别低的原材料，對人源/動物(wù)源性原材料進行生物(wù)安(ān)全性評估和控制，降低外源因子的引入或傳播的風險。

免疫細胞治療産(chǎn)品生産(chǎn)用(yòng)細胞可(kě)為(wèi)自體(tǐ)來源、同種異體(tǐ)來源、人源細胞系來源等。涉及細胞/組織采集時需建立合理(lǐ)明确的醫(yī)療機構質(zhì)量評估内容、審核和篩選的原則及标準。建議申請人/持有(yǒu)人對合作(zuò)醫(yī)療機構進行質(zhì)量評估、審核和篩選，通過建立和使用(yòng)采集操作(zuò)文(wén)件等方式确保采集過程的規範性。另外，結合質(zhì)量研究情況，需建立供者篩查标準和制定采集細胞/組織的質(zhì)量要求，并對采集後細胞/組織的保存、運輸和入廠檢驗等過程建立明确的操作(zuò)規範。

2. 生産(chǎn)工(gōng)藝

免疫細胞治療産(chǎn)品生産(chǎn)工(gōng)藝複雜，無病毒清除、終端滅菌步驟，其生産(chǎn)應遵循 GMP 的原則和要求，生産(chǎn)工(gōng)藝經過驗證并建立清晰的過程控制。應特别關注人員、廠房與設備、原材料控制、環境與設施等。生産(chǎn)廠房的總體(tǐ)分(fēn)區(qū)布局應合理(lǐ)，各區(qū)根據工(gōng)藝步驟及相應的潔淨度級别應合理(lǐ)設計、布局及運維，能(néng)符合免疫細胞治療産(chǎn)品生産(chǎn)的質(zhì)量管理(lǐ)要求， 建議盡量采用(yòng)自動化的、連續的、封閉或半封閉的生産(chǎn)設備， 使用(yòng)專用(yòng)的、産(chǎn)品特定的、可(kě)以滿足控制污染風險的裝(zhuāng)置， 最大限度降低微生物(wù)、各種微粒的污染風險。建立開場和清場制度，建立全過程控制體(tǐ)系，避免生産(chǎn)用(yòng)原材料和生産(chǎn)操作(zuò)過程中(zhōng)可(kě)能(néng)引入的外源性污染或交叉污染。生産(chǎn)過程中(zhōng)， 應注意不同供者批次細胞的操作(zuò)時間和空間隔離，避免不同批次樣品的混淆、交叉污染。建立産(chǎn)品可(kě)追溯的管理(lǐ)體(tǐ)系， 以确保産(chǎn)品從供者到受者全過程的可(kě)追溯性。

3. 質(zhì)量控制

免疫細胞治療産(chǎn)品的質(zhì)量控制策略包括物(wù)料質(zhì)量控制、生産(chǎn)工(gōng)藝過程控制、中(zhōng)間樣品質(zhì)量檢驗、終産(chǎn)品放行檢驗以及留樣檢驗等。原則上，每批産(chǎn)品均需通過質(zhì)量控制并檢驗合格後放行。但是，考慮到免疫細胞治療産(chǎn)品的特殊性，在最大程度控制風險的前提下，可(kě)結合臨床使用(yòng)緊急程度、産(chǎn)品貯存和運輸的方式/時間等，制定合理(lǐ)、靈活的質(zhì)量控制策略。

4. 貯存和運輸

免疫細胞治療産(chǎn)品的貯存和運輸過程可(kě)能(néng)涉及到冷凍或冷藏，貯存和運輸的條件、時間，以及相應的包裝(zhuāng)等應經過驗證。對于冷凍産(chǎn)品，需關注凍融對産(chǎn)品質(zhì)量的影響，複蘇後産(chǎn)品質(zhì)量應能(néng)滿足臨床使用(yòng)要求。對于不需冷凍的新(xīn)鮮産(chǎn)品，貯存及運輸的條件和時間既要保證産(chǎn)品質(zhì)量，又(yòu)需要滿足臨床使用(yòng)的時效需求。

四、風險評估與控制

免疫細胞治療産(chǎn)品具(jù)有(yǒu)多(duō)樣性、異質(zhì)性、複雜性等特點， 不同類型産(chǎn)品可(kě)能(néng)存在不同程度的風險。因此，需要基于産(chǎn)品的特點，從原材料、生産(chǎn)過程、産(chǎn)品質(zhì)控、穩定性、臨床應用(yòng)過程等多(duō)方面因素，進行綜合風險評估。可(kě)參考 ICH Q9 的風險管理(lǐ)理(lǐ)念，科(kē)學(xué)利用(yòng)風險評估工(gōng)具(jù)，對具(jù)體(tǐ)品種的各類風險因素進行識别、分(fēn)析和評估，并根據風險評估結果制定相應的風險控制措施。風險評估和控制貫穿于整個産(chǎn)品生命周期，需随着研究的深入、産(chǎn)品認知的積累，不斷對風險因素進行跟蹤分(fēn)析和更新(xīn)，收集數據以進一步确定其風險特征并制定相應控制策略。

根據目前産(chǎn)品研究情況，免疫細胞治療産(chǎn)品藥學(xué)方面的風險因素可(kě)能(néng)來源于以下幾大類：

（1） 細胞的來源（如自體(tǐ)/同種異體(tǐ)、人源細胞系等）、獲取方式、類型和生物(wù)學(xué)特點（如增殖、分(fēn)化、遷移能(néng)力、細胞自身功能(néng)、分(fēn)泌活性物(wù)質(zhì)、啓動/增強/抑制免疫應答(dá)的能(néng)力等）。

（2） 物(wù)料的安(ān)全性風險，如人源/動物(wù)源性原材料的使用(yòng)。

（3） 細胞的生産(chǎn)過程，如設備開放/密閉性、生産(chǎn)過程 可(kě)能(néng)的混淆、内外源性污染/交叉污染；對細胞的操作(zuò)程度， 如體(tǐ)外培養/擴增/活化/誘導/基因修飾/冷凍貯存/複蘇/運輸等；操作(zuò)對細胞特性的影響程度，如基因修飾對細胞功能(néng)的影響 等。

（4） 質(zhì)量研究和質(zhì)量控制，已有(yǒu)的研究和檢驗手段或方法是否能(néng)充分(fēn)表征産(chǎn)品的特性和控制産(chǎn)品的質(zhì)量，如生物(wù)學(xué)活性、純度研究（例如非目的細胞群、雜質(zhì)殘留、非細胞成分(fēn)）等。檢測方法和檢測指标是否适用(yòng)，新(xīn)建檢測方法驗證是否充分(fēn)，例如，新(xīn)建檢測方法是否與藥典方法等效，新(xīn)型快速檢測方法出現假陰性或假陽性結果的風險等。

（5） 生産(chǎn)用(yòng)細胞和細胞終産(chǎn)品的貯存、運輸條件和時間，貯存容器的密封性、相容性等。

（6） 與非細胞材料（生物(wù)活性分(fēn)子或結構材料）形成 組合産(chǎn)品等。

其他(tā)的風險因素類型可(kě)能(néng)包括：給藥方式（如系統性輸注、局部應用(yòng)或經手術應用(yòng)）；受者的不同條件（如是否需要對受者進行預處理(lǐ)，疾病的種類、分(fēn)期、嚴重程度或進展速度等）對産(chǎn)品的質(zhì)量、生産(chǎn)周期、貯存方式或運輸時間的要求；既往類似産(chǎn)品的經驗或相關經驗的可(kě)借鑒性等。

五、生産(chǎn)用(yòng)物(wù)料

生産(chǎn)用(yòng)物(wù)料系指免疫細胞治療産(chǎn)品生産(chǎn)過程中(zhōng)使用(yòng)的所有(yǒu)原材料、輔料和耗材等，其來源應當清晰，質(zhì)量應有(yǒu)保證，應特别關注防止外源因子的引入或傳播。物(wù)料供應商(shāng)及合同生産(chǎn)商(shāng)需經過評估、審核，必要時，通過簽訂質(zhì)量協議等方式控制質(zhì)量風險。

（一）原材料

原材料直接關系到産(chǎn)品的質(zhì)量，應按照《中(zhōng)國(guó)藥典》“生物(wù)制品生産(chǎn)用(yòng)原材料及輔料的質(zhì)量控制”的要求進行風險評估和質(zhì)量控制，建立良好、規範的原材料質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系。基于免疫細胞治療産(chǎn)品自身的特點及其生産(chǎn)工(gōng)藝的特點，建議盡量采用(yòng)符合藥典标準或已經批準用(yòng)于人體(tǐ)的原材料，否則應盡量使用(yòng)質(zhì)量标準級别高、風險級别低的原材料，并确保其安(ān)全性和适用(yòng)性。原材料包括起始原材料（如生産(chǎn)用(yòng)細胞、生産(chǎn)輔助細胞、體(tǐ)外基因修飾系統）和其他(tā)原材料（如培養基、添加因子、其他(tā)生化試劑等）。

1. 起始原材料

1.1 生産(chǎn)用(yòng)細胞

根據目前生物(wù)技(jì )術的發展，生産(chǎn)用(yòng)細胞來源包括人體(tǐ)供者來源（自體(tǐ)細胞、同種異體(tǐ)細胞）和人源細胞系來源。供者細胞的來源應符合國(guó)家相關的法律法規和倫理(lǐ)的要求，并建立“知情與保密”管理(lǐ)體(tǐ)系。細胞系應來源明确、傳代曆史清楚、安(ān)全性風險可(kě)控。

1.1.1 供者來源的生産(chǎn)用(yòng)細胞供者的篩選：

為(wèi)了保證産(chǎn)品質(zhì)量以及生産(chǎn)環境和生産(chǎn)人員的生物(wù)安(ān)全性，基于研究、産(chǎn)品風險和供者細胞使用(yòng)需求，需建立合理(lǐ)的供者篩選程序和标準，并盡量收集供者的相關特征，包括但不限于年齡、性别、既往已知的用(yòng)藥情況和輻射暴露、疫區(qū)停留情況、既往病史、家族史、病原微生物(wù)篩查信息、HLA（human leukocyte antigen）分(fēn)型信息、血型、血常規檢測等。供者篩選的标準因産(chǎn)品特點而異，但需要合理(lǐ)設定且能(néng)控制相應風險。

病原微生物(wù)篩查方面，同種異體(tǐ)供者應至少符合國(guó)家對于獻血的相關規定，如篩查供者是否存在人類免疫缺陷病毒（ Human immunodeficiency virus， HIV）、乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus， HCV）、梅毒螺旋體(tǐ)等感染。根據産(chǎn)品實際情況，還可(kě)增加相應的檢測項目，對于一些特定産(chǎn)品，有(yǒu)明确風險且有(yǒu)明确病毒檢測要求的則需要進行檢測，如 T 細胞治療産(chǎn)品的供者除上述病原微生物(wù)外，還建議進行人巨細胞病毒（Human cytomegalovirus，HCMV）、人 EB 病毒、人類嗜 T 淋巴細胞病毒（Human T-cell Leukemia Virus  ，HTLV）的篩查。自體(tǐ)供者也需要開展相應的病原微生物(wù)篩查，以确保生産(chǎn)過程和 産(chǎn)品使用(yòng)不會造成污染，或不會對患者自身增加額外的風險。根據供者健康/疾病史或疫區(qū)生活停留等的具(jù)體(tǐ)情況還可(kě)适 時增加相應的篩查項目，并建立驗收的标準和程序。為(wèi)了确 保檢測方法的靈敏度和檢測結果的可(kě)靠性，建議采用(yòng)經監管 機構批準的試劑盒，并優先采用(yòng)血源篩查試劑盒檢測病原微 生物(wù)。同種異體(tǐ)供者還需考慮窗口期對病原微生物(wù)篩查的影 響。

除病原微生物(wù)檢測外，根據臨床使用(yòng)和生産(chǎn)需求，可(kě)增加對供者的篩查項目，例如對于同種異體(tǐ)來源的産(chǎn)品，建議适時評估包括多(duō)态性的分(fēn)型，例如血型、供者和受者之間主要組織相容性抗原（Ⅰ類和/或Ⅱ類 HLA）的匹配，在某些情況下可(kě)能(néng)需關注次要組織相容性抗原，明确并建立分(fēn)型程序和标準。

細胞/組織的獲取、處理(lǐ)和檢驗：

為(wèi)了保證供者細胞質(zhì)量滿足生産(chǎn)要求，需對負責細胞/組織采集的醫(yī)療機構進行評估和審核，選擇具(jù)有(yǒu)相關資質(zhì)的醫(yī)療機構作(zuò)為(wèi)供者細胞/組織獲取的機構，建立合作(zuò)醫(yī)療機構名(míng)單，制定相應的細胞采集操作(zuò)規範，并鼓勵簽訂相關質(zhì)量協議，同時定期對醫(yī)療機構采集供者細胞/組織和臨床應用(yòng)細胞終産(chǎn)品的質(zhì)量情況進行回顧分(fēn)析和評估。

細胞/組織的獲取操作(zuò)過程需經過充分(fēn)研究。根據産(chǎn)品特 點并基于研究，确定細胞或組織來源、采集方法和其他(tā)相關 識别信息，包括但不限于采集場所/環境要求、使用(yòng)的設備和 程序、采用(yòng)的試劑耗材、采血量等。細胞/組織獲取包括單采 血采集、外周血采集、淋巴組織分(fēn)離、臍帶血采集、腫瘤組 織分(fēn)離等多(duō)種采集方式，建議綜合考慮細胞類型、供者健康 狀況和細胞需求量等，優先選用(yòng)易于标準化操作(zuò)的采集方式， 如血液成分(fēn)單采技(jì )術等。對獲得細胞/組織的方法需進行研究 和論證，包括但不限于有(yǒu)關酶的類型、抗凝劑、血分(fēn)儀器和 程序（循環血量、流速等）、手術方式等。采集中(zhōng)盡量減少 相關雜質(zhì)，如細胞碎片、非目的細胞含量等，并考慮降低對 供者組織、器官施加的破壞程度。避免不必要的或不适當的 加工(gōng)和處理(lǐ)步驟，以避免損壞細胞的完整性和/或功能(néng)，進而 降低發生不良反應或者治療失敗的風險。采集細胞/組織的醫(yī) 務(wù)人員必須經過嚴格培訓，獲得相應的資質(zhì)和授權方可(kě)上崗 操作(zuò)，培訓應當有(yǒu)記錄。實施采集操作(zuò)的環境應能(néng)保證采集 細胞/組織的微生物(wù)安(ān)全性。采集過程中(zhōng)應對微生物(wù)污染、樣 品交叉污染或混淆風險進行控制。

采集的細胞/組織如果需要進一步處理(lǐ)，如混合、分(fēn)批、包裝(zhuāng)、保存、運輸等，需開展相應的研究、驗證工(gōng)作(zuò)，并根據研究情況确定适宜的保存條件、運輸方式和時間，制定相應操作(zuò)規範。采集的細胞/組織在入廠時，需進行外觀、包裝(zhuāng)完整性等方面的檢查，以及運輸溫度、時間和供者信息等方面的确認。生産(chǎn)前，根據工(gōng)藝要求、産(chǎn)品特點等，可(kě)進行細胞類型、數量、表型、活率以及微生物(wù)等方面的檢測，如細胞類型可(kě)通過相關的基因型和/或表型标志(zhì)物(wù)進行鑒定和确認，标志(zhì)物(wù)陽性的細胞比例可(kě)以作(zuò)為(wèi)預期細胞群指标評估的依據。鼓勵研究與成品質(zhì)量相關的細胞/組織質(zhì)量指标，并納入采集細胞/ 組織質(zhì)量放行标準中(zhōng)。

1.1.2 細胞系來源的生産(chǎn)用(yòng)細胞

人源細胞系來源的免疫細胞治療産(chǎn)品，其使用(yòng)的細胞系應滿足來源清楚，傳代曆史明确，檢定結果全面且合格等要求。原則上，應對細胞系建立細胞庫并進行分(fēn)級管理(lǐ)，以用(yòng)于生産(chǎn)。細胞庫的層級可(kě)根據細胞自身特性、生産(chǎn)情況和臨床應用(yòng)情況綜合考慮；并參照《中(zhōng)國(guó)藥典》、ICH Q5A、ICH Q5D 等相關要求建立細胞庫的檢驗标準，檢驗結果應符合要求。細胞系可(kě)能(néng)經過基因修飾後用(yòng)于生産(chǎn)，如有(yǒu)可(kě)能(néng)，建議對基因修飾後的細胞系進行建庫和檢驗。

1.1.3 生産(chǎn)用(yòng)細胞的貯存

建議建立或采用(yòng)穩定可(kě)控的細胞存儲體(tǐ)系或平台，研究确定供者細胞或細胞系合适的保存條件和包裝(zhuāng)材料，在不改變細胞特性的情況下，對細胞進行妥善的保存，确保貯存過程中(zhōng)不增加微生物(wù)污染風險，并且細胞的活率、密度、純度和生物(wù)學(xué)功能(néng)等可(kě)滿足生産(chǎn)要求。

1.2 生産(chǎn)輔助細胞

根據用(yòng)途或功能(néng)，生産(chǎn)輔助細胞可(kě)能(néng)為(wèi)病毒包裝(zhuāng)細胞、滋養細胞（Feeder cells）等。生産(chǎn)輔助細胞，應符合來源和培養傳代曆史清楚、安(ān)全性風險可(kě)控、進行細胞庫分(fēn)級管理(lǐ)（如适用(yòng)）、檢驗結果合格的基本原則。生産(chǎn)輔助細胞如需要擴大培養，建議盡可(kě)能(néng)一次性完成最終生産(chǎn)輔助細胞的擴大培養，或确保每次擴大培養工(gōng)藝和質(zhì)量的一緻性，并評估擴大培養過程中(zhōng)是否引入了新(xīn)的風險。如适用(yòng)，建議建立不同生産(chǎn)步驟/階段的檢測程序，如檢測時間、檢驗項目、檢測方法和驗收标準等。需要關注其種屬特異性病毒檢測和可(kě)能(néng)引入的安(ān)全性風險。涉及滋養細胞失活處理(lǐ)的工(gōng)藝，如輻照或添加藥物(wù)等，應經過研究與驗證。

1.3 基因修飾系統

如涉及基因修飾，基因修飾系統部分(fēn)請參考相關技(jì )術指南，不在本文(wén)贅述。

2. 其他(tā)原材料

細胞的采集、分(fēn)選、培養以及對細胞進行基因修飾過程中(zhōng)還需要使用(yòng)多(duō)種材料，如培養基、酶、抗體(tǐ)、細胞因子、血清、抗生素、磁珠、其他(tā)化學(xué)品或固體(tǐ)支持物(wù)（例如凝膠基質(zhì)）等，這些材料的使用(yòng)可(kě)能(néng)會影響免疫細胞治療産(chǎn)品的質(zhì)量。其風險評估内容包括原材料的來源、組分(fēn)、功能(néng)、使用(yòng)階段、質(zhì)量控制等，需要具(jù)備的相關文(wén)件包括來源證明、檢驗報告書（COA）、說明書、無 TSE/BSE 聲明等，以證明其符合使用(yòng)要求，适用(yòng)于其預期用(yòng)途。基于風險情況，其生産(chǎn)過程可(kě)參照 GMP 的相關原則或要求。

生産(chǎn)過程中(zhōng)如需使用(yòng)抗原，需滿足來源清楚、風險和質(zhì)量可(kě)控的要求。重組表達或合成的抗原需明确選擇依據、抗原的序列、生産(chǎn)工(gōng)藝相關的風險因素和質(zhì)量控制，明确抗原的雜質(zhì)控制（包括外源病毒因子等）情況。腫瘤細胞裂解物(wù)抗原需關注生産(chǎn)工(gōng)藝的穩定性和質(zhì)量相關風險，如成瘤性或外源因子污染等。需充分(fēn)評估免疫細胞治療産(chǎn)品中(zhōng)抗原殘留可(kě)能(néng)引起的免疫相關風險等。

生産(chǎn)過程中(zhōng)盡量避免使用(yòng)具(jù)有(yǒu)潛在緻敏性的材料，如 β- 内酰胺類抗生素（如青黴素）等。盡量避免使用(yòng)動物(wù)源原材 料，如動物(wù)血清、動物(wù)來源的蛋白質(zhì)，盡可(kě)能(néng)使用(yòng)成分(fēn)明确 的非動物(wù)源性材料替代。如果必須使用(yòng)動物(wù)源原材料，需要 開展相應的研究證明其使用(yòng)的必要性和合理(lǐ)性，根據原材料 的物(wù)種來源、生産(chǎn)地區(qū)、生産(chǎn)工(gōng)藝等特點建立完整的質(zhì)控體(tǐ) 系，評估 TSE/BSE 安(ān)全性風險，并對動物(wù)源原材料殘留量進行檢測及開展安(ān)全性風險評估。嚴禁使用(yòng)疫區(qū)來源的動物(wù)血 清/血漿，不得使用(yòng)未經過安(ān)全性驗證的血清/血漿。如生産(chǎn)過 程使用(yòng)自體(tǐ)血清或自體(tǐ)血漿，需要開展血清/血漿的生産(chǎn)工(gōng)藝、質(zhì)量、穩定性、包裝(zhuāng)、貯存等研究。生産(chǎn)過程中(zhōng)盡量避免非藥用(yòng)異體(tǐ)人血源性材料的使用(yòng)，如确需使用(yòng)，需要基于風險， 可(kě)以參考血液制品的相關要求，開展外源因子污染、有(yǒu)效性和批間一緻性等方面的研究，并結合生産(chǎn)商(shāng)放行檢測标準制定合理(lǐ)的内控标準。

（二）輔料

輔料請見“生産(chǎn)工(gōng)藝”章節中(zhōng)“制劑處方和工(gōng)藝”部分(fēn)。

（三）耗材

生産(chǎn)過程中(zhōng)使用(yòng)的培養瓶、管路、濾器等一次性耗材、培養與包裝(zhuāng)容器，及與中(zhōng)間樣品接觸的生産(chǎn)設備和材料等需經過嚴格的篩選，開展适用(yòng)性和生物(wù)安(ān)全性評估，并根據評估結果開展相應的相容性研究。

免疫細胞治療産(chǎn)品可(kě)能(néng)與其他(tā)醫(yī)療器械、基質(zhì)、微囊等材料形成組合産(chǎn)品。細胞部分(fēn)可(kě)以參考本指導原則。整體(tǐ)組合産(chǎn)品需考察和評估細胞與器械等材料的互相作(zuò)用(yòng)及風險。

六、生産(chǎn)工(gōng)藝

免疫細胞治療産(chǎn)品生産(chǎn)廠内的生産(chǎn)工(gōng)藝通常包括從供者細胞/組織接收或細胞系起始培養到最終細胞收獲、制劑、貯存和運送出廠的全過程。整體(tǐ)生産(chǎn)工(gōng)藝需進行充分(fēn)的研究和驗證，以确定穩定可(kě)行的商(shāng)業化生産(chǎn)工(gōng)藝，包括但不限于細胞接收、采集細胞的凍存（如适用(yòng)）、體(tǐ)外操作(zuò)、制劑、産(chǎn)品冷凍等。确定的生産(chǎn)工(gōng)藝包括合理(lǐ)的工(gōng)藝操作(zuò)步驟和參數、生産(chǎn)過程控制和可(kě)接受标準等。生産(chǎn)的全過程需進行監控，包括工(gōng)藝參數和過程控制指标的監測等。組合産(chǎn)品生産(chǎn)工(gōng)藝的研究和驗證還需包括單獨成分(fēn)組合形成最終組合産(chǎn)品的所有(yǒu)工(gōng)藝步驟，以保證生産(chǎn)工(gōng)藝的可(kě)行性和穩定性。

（一）工(gōng)藝研究

随着研究的深入，生産(chǎn)工(gōng)藝需不斷優化。工(gōng)藝研究中(zhōng)建 議盡量采用(yòng)與生産(chǎn)實際來源、質(zhì)量一緻的細胞/組織開展研究。如果細胞量有(yǒu)限（如自體(tǐ)細胞産(chǎn)品），可(kě)考慮采用(yòng)具(jù)有(yǒu)相似 特征、具(jù)有(yǒu)代表性且有(yǒu)足夠數量的細胞進行研究。

1. 生産(chǎn)産(chǎn)能(néng)和批次定義

免疫細胞治療産(chǎn)品生産(chǎn)産(chǎn)能(néng)的大小(xiǎo)直接影響到可(kě)接受治療的患者人數、治療的次數及産(chǎn)品的質(zhì)量，由細胞特性、生産(chǎn)工(gōng)藝、廠房、人員、設施設備、臨床用(yòng)途等多(duō)種因素決定。生産(chǎn)産(chǎn)能(néng)的制定需要經過研究驗證。在從實驗室制備向工(gōng)業生産(chǎn)轉化的階段，需關注生産(chǎn)産(chǎn)能(néng)擴大的方式，開展研究保證産(chǎn)品質(zhì)量。如果在生産(chǎn)産(chǎn)能(néng)擴大研究中(zhōng)，始終保持生産(chǎn)工(gōng)藝不變和每批産(chǎn)品批生産(chǎn)量不變，而是通過增加生産(chǎn)批次的方式擴大生産(chǎn)産(chǎn)能(néng)時，需重點關注原輔料、人員、公(gōng)共設施、設備、生産(chǎn)環境和質(zhì)量監控及檢驗等方面的驗證，以确保産(chǎn)能(néng)擴大不會對産(chǎn)品質(zhì)量産(chǎn)生影響。如果在生産(chǎn)産(chǎn)能(néng)擴大研究中(zhōng)，引入了新(xīn)的生産(chǎn)工(gōng)藝，如采用(yòng)了多(duō)層細胞工(gōng)廠或者細胞反應器等設備，需重點關注變更工(gōng)藝對質(zhì)量的可(kě)能(néng)影響，開展相應的可(kě)比性研究或評估。

定義批次的目的是保證免疫細胞治療産(chǎn)品的質(zhì)量均一性和可(kě)追溯性。同一批次的産(chǎn)品，應來源一緻、質(zhì)量均一， 按規定要求抽樣檢驗後，能(néng)對整批産(chǎn)品做出質(zhì)量評定。由于免疫細胞治療産(chǎn)品工(gōng)藝多(duō)樣、複雜，可(kě)結合産(chǎn)品工(gōng)藝特點制定适用(yòng)的批次定義。根據現有(yǒu)産(chǎn)品工(gōng)藝情況，免疫細胞治療産(chǎn)品批次可(kě)考慮定義為(wèi)：在同一生産(chǎn)周期中(zhōng)，采用(yòng)相同生産(chǎn)工(gōng)藝、在同一生産(chǎn)條件下生産(chǎn)的一定數量的質(zhì)量均一的産(chǎn)品為(wèi)一批。單一批次所生産(chǎn)出來的所有(yǒu)細胞的總量為(wèi)此次生産(chǎn)的批量。

2. 生産(chǎn)工(gōng)藝開發

免疫細胞治療産(chǎn)品工(gōng)藝開發需根據目标産(chǎn)品質(zhì)量概況， 結合理(lǐ)化特性和生物(wù)學(xué)特征，合理(lǐ)設計試驗，不斷優化，逐步建立穩定的生産(chǎn)工(gōng)藝和關鍵工(gōng)藝參數。對于目标産(chǎn)品質(zhì)量概況研究，需從多(duō)個方面對産(chǎn)品的特征如表面标志(zhì)物(wù)、細胞活率、純度、生物(wù)學(xué)活性、目的基因轉導效率等進行分(fēn)析， 并從中(zhōng)初步獲得可(kě)能(néng)影響産(chǎn)品安(ān)全性和有(yǒu)效性的關鍵質(zhì)量屬性。根據工(gōng)藝參數對關鍵質(zhì)量屬性的影響來确定關鍵工(gōng)藝參數，并建立相匹配的參數範圍，随着工(gōng)藝研究的深入和經驗的積累而不斷優化。可(kě)能(néng)的關鍵工(gōng)藝參數包括但不限于：起始細胞數量，培養基組成，細胞擴增、誘導、基因修飾操作(zuò)相關工(gōng)藝參數等。

在細胞體(tǐ)外培養工(gōng)藝開發中(zhōng)，需考慮細胞體(tǐ)外生長(cháng)的條 件和任何操作(zuò)可(kě)能(néng)對細胞的影響，以保持細胞的完整性和功 能(néng)特性。對操作(zuò)的步驟（換液、傳代、激活、基因修飾、誘 導等）、添加的成分(fēn)（培養基、重組蛋白及相關生長(cháng)因子、血清替代物(wù)、磁珠、病毒載體(tǐ)、核酸物(wù)質(zhì)、促轉導/轉染試劑 等）、培養容器、培養條件（如溫度、溶氧、pH 等）、雜質(zhì)去除、培養時間或最大傳代次數、培養規模和參數設置等都 應當進行相應的研究和驗證。為(wèi)了監測細胞質(zhì)量情況，建議 建立檢測方法和标準，持續監測生産(chǎn)過程中(zhōng)細胞的特性情況， 如細胞培養擴增後細胞的基因型和/或表型以及功能(néng)的變化 等以确定或優化生産(chǎn)工(gōng)藝。

如果細胞的培養介質(zhì)不是液态培養基，而是非液态基質(zhì)/器械/支架内（上）等培養介質(zhì)，需考慮其對細胞生長(cháng)、功能(néng)和完整性的影響，例如可(kě)降解生物(wù)材料可(kě)能(néng)引起的細胞環境變化（如 pH 值、離子濃度、氣-液界面等改變），同時還應考慮細胞可(kě)能(néng)對培養介質(zhì)産(chǎn)生的影響（如降解速率、介質(zhì)形态、介質(zhì)組成成分(fēn)等）。

若存在細胞體(tǐ)外誘導的操作(zuò)，需對誘導的方法和條件進行研究，結合細胞生長(cháng)特性的變化、細胞的表型和/或基因型的變化、細胞功能(néng)的變化、誘導物(wù)質(zhì)的殘留、目的細胞群和非目的細胞群的比例變化進行研究和驗證，并不斷優化。

若存在細胞體(tǐ)外基因修飾的操作(zuò)，需對操作(zuò)的方法（如電(diàn)轉、病毒載體(tǐ)轉導等）和條件，例如促轉導/轉染試劑的選擇、轉導設備（如電(diàn)轉儀）、病毒感染複數（MOI）等條件進行研究，并可(kě)結合目的基因的轉導/轉染效率、目的基因在染色體(tǐ)中(zhōng)的整合情況、目的基因表達穩定性、細胞基因型和

/或表型、功能(néng)的變化、緻癌性等風險基因的殘留和去除、病毒複制能(néng)力回複突變、插入突變或插入位點等進行工(gōng)藝的研究、優化和驗證。

3. 制劑處方和工(gōng)藝

制劑研究的總體(tǐ)目标是确保劑型和處方合理(lǐ)，工(gōng)藝穩定， 有(yǒu)效控制生産(chǎn)過程，适合工(gōng)業化生産(chǎn)。研究中(zhōng)根據産(chǎn)品自身 的特性和臨床應用(yòng)情況确定産(chǎn)品的劑型、制劑處方和處方工(gōng) 藝。制劑研究一般包括：

（1） 劑型的選擇

免疫細胞治療産(chǎn)品一般為(wèi)注射劑。如果使用(yòng)其他(tā)劑型， 應當結合臨床使用(yòng)情況合理(lǐ)選擇。

（2） 處方研究

根據免疫細胞治療産(chǎn)品的特性、穩定性研究結果等，結合劑型特點、用(yòng)法和給藥途徑，合理(lǐ)設計試驗，進行處方篩選和優化，最終确定處方。處方研究主要關注規格、輔料成分(fēn)和用(yòng)量、用(yòng)法，以及産(chǎn)品在貯存、運輸、使用(yòng)等過程中(zhōng)的穩定性表現等。制劑處方應與貯存條件相适應，免疫細胞治療産(chǎn)品常涉及冷藏和/或冷凍。研究中(zhōng)，應驗證細胞冷藏和/或冷凍條件和時間等對細胞特性和活力狀态的影響，以确定制劑處方。非冷凍免疫細胞治療産(chǎn)品的貯存時間通常較短，其制劑處方應能(néng)滿足在貯存、運輸和使用(yòng)期間産(chǎn)品質(zhì)量穩定的要求。

輔料的使用(yòng)、用(yòng)量和質(zhì)量情況應加以研究和驗證，證明其使用(yòng)的必要性、安(ān)全性和合理(lǐ)性。宜優選藥用(yòng)或經批準可(kě)用(yòng)于人體(tǐ)的輔料，否則需要開展全面的研究與評估。對于新(xīn)型的輔料，除以上研究外，建議開展适當的非臨床安(ān)全性研究，具(jù)體(tǐ)可(kě)以參考已經發布的相關技(jì )術指導原則。冷凍的免疫細胞治療産(chǎn)品常用(yòng)冷凍保護劑，其主要分(fēn)為(wèi)穿透性冷凍保護劑（如二甲基亞砜（DMSO）、甘油、乙二醇等）和非穿透性冷凍保護劑（如聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、蔗糖、海藻糖等）。在選擇細胞冷凍保護劑時，可(kě)能(néng)考慮的因素：細胞冷凍保護劑本身的毒性及免疫原性（如 DMSO、白蛋白等），對細胞特性、功能(néng)及穩定性的影響，去除方法或殘留量的可(kě)接受标準，冷凍的設備和程序方法，細胞冷凍保護劑的質(zhì)量、來源、成分(fēn)、用(yòng)量、用(yòng)法等。研究中(zhōng)應當驗證細胞冷凍保護劑（如 DMSO 等）的成分(fēn)、用(yòng)量及其合理(lǐ)性。結合選用(yòng)的冷凍保護劑，如果産(chǎn)品在給受者使用(yòng)前需要經過物(wù)理(lǐ)狀态改變、過濾、清洗、容器轉換、調整劑量、與其他(tā)材料聯用(yòng)等操作(zuò)， 應進行充分(fēn)的研究和驗證。

（3） 制劑工(gōng)藝研究

根據免疫細胞治療産(chǎn)品的特性、穩定性研究結果等情況， 結合生産(chǎn)條件和設備，進行工(gōng)藝研究和驗證，确定制劑生産(chǎn) 工(gōng)藝并建立适當的過程控制标準。制劑工(gōng)藝研究可(kě)以單獨進 行，也可(kě)以結合處方研究同時進行。制劑工(gōng)藝研究需要考慮 混淆和污染的風險防控，制劑工(gōng)藝過程中(zhōng)接觸材料（容器） 對細胞的吸附或作(zuò)用(yòng)，灌裝(zhuāng)産(chǎn)生的剪切力對細胞的影響等， 同時确保細胞數量和密度等滿足要求。

（二）過程控制

良好的過程控制是保證産(chǎn)品質(zhì)量的關鍵。合理(lǐ)設立生産(chǎn)過程控制的取樣時間點、檢測項目和标準或相關工(gōng)藝參數的輸出标準，以确保産(chǎn)品生産(chǎn)工(gōng)藝的穩定性和不同批次間産(chǎn)品質(zhì)量的一緻性。對于封閉式細胞培養體(tǐ)系，可(kě)依據封閉系統結構、取樣流程等特點酌情安(ān)排過程控制的取樣操作(zuò)，防止污染。

根據産(chǎn)品和生産(chǎn)工(gōng)藝特點建立合理(lǐ)的過程控制策略，建議關注以下幾個方面：（1）監控樣品混淆和交叉污染，包括生産(chǎn)過程中(zhōng)的供者材料、中(zhōng)間樣品和産(chǎn)品，尤其注意不同供者或細胞系來源的細胞操作(zuò)應進行時間/空間有(yǒu)效隔離；每次生産(chǎn)結束後需進行清場，采用(yòng)經驗證的标準程序進行清潔及消毒處理(lǐ)。每次生産(chǎn)操作(zuò)前，對清場情況進行确認。（2）監控微生物(wù)及其代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)/衍生物(wù)（如内毒素）污染，如适用(yòng)，建議在關鍵時間點對适合的中(zhōng)間樣品開展無菌、支原體(tǐ)等安(ān)全性相關檢測或采取相關的措施加以控制。（3）監控生産(chǎn)過程中(zhōng)的關鍵工(gōng)藝參數或關鍵質(zhì)量屬性，如細胞活率、增殖能(néng)力、細胞表型、雜質(zhì)含量、生物(wù)學(xué)活性等。過程中(zhōng)的質(zhì)量監控與放行檢測可(kě)相互結合與補充。（4）确保生産(chǎn)全過程樣品和生産(chǎn)物(wù)料（包括從細胞/組織采集過程、生産(chǎn)、運輸到臨床應用(yòng)整個過程）的可(kě)追溯性。

（三）工(gōng)藝驗證

免疫細胞治療産(chǎn)品工(gōng)藝驗證可(kě)遵循生物(wù)制品工(gōng)藝驗證的一般原則，對已經确定生産(chǎn)工(gōng)藝的各個操作(zuò)單元、中(zhōng)間樣品存儲條件和時間、培養基/緩沖液制備和存儲條件、運輸過程等進行工(gōng)藝驗證。工(gōng)藝驗證應當能(néng)證明生産(chǎn)工(gōng)藝按照規定的工(gōng)藝參數能(néng)夠持續生産(chǎn)出符合預定用(yòng)途和注冊要求的産(chǎn)品。

在符合倫理(lǐ)和知情同意的情況下，工(gōng)藝驗證中(zhōng)建議采用(yòng)與臨床應用(yòng)情境類似的細胞（如患者來源細胞）開展相應的研究；在工(gōng)藝研究充分(fēn)的情況下，自體(tǐ)細胞治療産(chǎn)品或其他(tā)細胞來源受限的産(chǎn)品，也可(kě)以考慮采用(yòng)經研究和評估認為(wèi)具(jù)有(yǒu)代表性的健康供者細胞進行相關工(gōng)藝驗證，并同時考慮在上市後開展同步驗證。

驗證工(gōng)作(zuò)中(zhōng)需關注同時同階段生産(chǎn)最大産(chǎn)能(néng)的研究與驗證，實際生産(chǎn)的最大産(chǎn)能(néng)不得超過經驗證的最大産(chǎn)能(néng)，産(chǎn)能(néng)的增加需要經過适當的驗證。研究中(zhōng)需考慮原輔料、人員、設施設備、環境、質(zhì)量檢測能(néng)力、整體(tǐ)運行能(néng)力等方面對最大産(chǎn)能(néng)的支持能(néng)力，考慮對最差條件的驗證。完成商(shāng)業化生産(chǎn)工(gōng)藝驗證後，還需進行持續工(gōng)藝研究與驗證，保證工(gōng)藝處于受控狀态。

七、質(zhì)量研究與質(zhì)量控制

（一）質(zhì)量研究

質(zhì)量研究是工(gōng)藝優化與改進、制定整體(tǐ)控制策略及保證産(chǎn)品質(zhì)量的基礎，貫穿于産(chǎn)品的全生命周期，全面的質(zhì)量研究有(yǒu)利于關鍵質(zhì)量屬性的确定，需随着對産(chǎn)品認識的深入和技(jì )術的發展不斷補充和完善。質(zhì)量研究需采用(yòng)相應研究階段（如非臨床研究批次、臨床試驗批次、商(shāng)業化生産(chǎn)批次）或适當步驟（如供者細胞或細胞系細胞、生産(chǎn)過程中(zhōng)間樣品或成品）的代表性樣品。

免疫細胞治療産(chǎn)品的質(zhì)量研究一般包括安(ān)全性研究、純度和雜質(zhì)研究、功能(néng)性研究、其他(tā)項目的研究等，也可(kě)根據産(chǎn)品的自身特點增加其他(tā)相關的研究。

1. 安(ān)全性研究

主要包括微生物(wù)安(ān)全性研究和産(chǎn)品本身相關的安(ān)全性研究。前者是指對微生物(wù)污染和微生物(wù)代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)/衍生物(wù)污染的研究，如真菌、細菌、支原體(tǐ)、病毒、内毒素等；後者是指除微生物(wù)學(xué)安(ān)全性外，對産(chǎn)品本身可(kě)能(néng)導緻安(ān)全性問題的相關研究，如細胞惡性轉化、非目的細胞殘留等。根據細胞種類、特性和來源、生産(chǎn)工(gōng)藝和相關物(wù)料特點進行上述兩方面的安(ān)全性研究。建議至少包括以下幾個方面（如适用(yòng)）：

外源因子：生産(chǎn)用(yòng)細胞、生産(chǎn)輔助細胞、其他(tā)人源/動物(wù)源性原材料，以及生産(chǎn)過程中(zhōng)都可(kě)能(néng)引入外源因子。在進行常規外源因子檢測的基礎上，根據可(kě)能(néng)引入的外源因子，可(kě)結合體(tǐ)内和體(tǐ)外方法開展特定外源因子的檢測。例如，生産(chǎn)中(zhōng)若使用(yòng)牛血清，需進行牛源特定病毒的檢測；若使用(yòng)豬胰酶，需進行豬源特定病毒的檢測；若使用(yòng)滋養細胞，需進行細胞種屬特異性病毒的檢測。對于同種異體(tǐ)治療産(chǎn)品，在開展人源病毒檢測時，應關注供者處于感染窗口期的可(kě)能(néng)，适時開展二次取樣和檢測。

複制型病毒（Replication competent virus，RCV）：RCV 通過病毒載體(tǐ)回複突變産(chǎn)生，是與産(chǎn)品安(ān)全性相關的重要檢測項目，需要通過适用(yòng)的檢測方法進行研究。

細胞惡性轉化：某些情況下，産(chǎn)品中(zhōng)的細胞有(yǒu)發生惡性轉化（包括但不限于成瘤性、促/緻瘤性等）的可(kě)能(néng)性。在此種情況下，可(kě)根據免疫細胞的來源、産(chǎn)品中(zhōng)目的細胞的特點或殘留雜質(zhì)情況等因素，結合體(tǐ)内和體(tǐ)外實驗對細胞發生惡性轉化的可(kě)能(néng)性進行研究和評估。

基因插入位點和拷貝數：由于其關系到産(chǎn)品的安(ān)全性和有(yǒu)效性，需采用(yòng)适用(yòng)的檢測方法進行研究，探索其與安(ān)全性和療效的相關性。

異常免疫反應：建議對異體(tǐ)來源的細胞産(chǎn)品選擇适用(yòng)的方法進行免疫學(xué)反應檢測。

非目的細胞和雜質(zhì)研究：具(jù)體(tǐ)見下文(wén)。

2. 純度和雜質(zhì)研究

免疫細胞治療産(chǎn)品的質(zhì)量和生物(wù)學(xué)活性往往和産(chǎn)品中(zhōng)目的細胞的純度相關。實際情況可(kě)能(néng)比較複雜：一方面，不同類型産(chǎn)品對目的細胞純度要求各不相同；另一方面，同一類型産(chǎn)品中(zhōng)不同的細胞群或亞群對産(chǎn)品生物(wù)學(xué)活性的影響也各不相同，需要研究不同細胞群或亞群的細胞比例。細胞純度研究可(kě)能(néng)包括但不限于：

活細胞比例：需要采用(yòng)适用(yòng)的方法對活細胞比例進行研究。當免疫細胞治療産(chǎn)品為(wèi)單一細胞種類并具(jù)有(yǒu)均一性時， 可(kě)以通過直接檢測産(chǎn)品中(zhōng)活細胞的比例來研究産(chǎn)品的純度。

細胞群或亞群比例：當免疫細胞治療産(chǎn)品為(wèi)多(duō)種不同類型或不同基因型/表型細胞所組成的混合物(wù)時，建議研究樣品中(zhōng)細胞的組成成分(fēn)，如細胞群或亞群的組成和比例。如，根據成熟階段（幼稚、衰老、耗竭等），對免疫細胞群或亞群進行研究。

目的細胞的比例：可(kě)通過檢測目的細胞比例來研究産(chǎn)品的純度。比如在 CAR-T 産(chǎn)品中(zhōng)，在進行了 CAR 轉入的操作(zuò)後，純度分(fēn)析的目的細胞群應選擇能(néng)同時正确表達 CAR 和T 細胞表面标志(zhì)物(wù)的目的細胞，不能(néng)包括未表達 CAR 的 T 細胞和雖表達 CAR 但 T 細胞表面标志(zhì)物(wù)不正确的細胞。

非目的細胞的比例：非目的細胞對産(chǎn)品質(zhì)量可(kě)能(néng)具(jù)有(yǒu)不利的影響，因此，細胞純度研究還應包括非目的細胞的定性和/或定量研究。例如腫瘤細胞、iPS 細胞等非目的細胞的殘留具(jù)有(yǒu)較高安(ān)全性風險，因此需要進行其比例的研究并進行嚴格的控制。經研究，當非目的細胞對産(chǎn)品安(ān)全性和有(yǒu)效性不産(chǎn)生影響時，需研究其組成和比例，必要時，控制批間一緻性。

雜質(zhì)：

工(gōng)藝相關雜質(zhì)：是指工(gōng)藝中(zhōng)引入的雜質(zhì)，如殘留的蛋白酶、誘導試劑、促轉導/轉染試劑、血清、病毒載體(tǐ)、以及殘留的磁珠、纖維和塑料微體(tǐ)、滋養細胞等，需采用(yòng)适用(yòng)的方法進行研究。

産(chǎn)品相關雜質(zhì)：如非目的細胞、細胞非預期表達的産(chǎn)物(wù)、死細胞殘留、細胞碎片和其他(tā)可(kě)能(néng)的降解産(chǎn)物(wù)等，需采用(yòng)适用(yòng)的方法進行研究。

對于産(chǎn)品中(zhōng)可(kě)能(néng)存在的高風險雜質(zhì)成分(fēn)，應當建立和明确去除方法及殘留定量檢測方法，如果雜質(zhì)成分(fēn)不能(néng)有(yǒu)效去除，則應當在動物(wù)模型或其他(tā)系統中(zhōng)進行安(ān)全性和毒性評估， 并根據人體(tǐ)暴露最大劑量或體(tǐ)内安(ān)全性研究結果設定殘留 限度。

3. 功能(néng)性研究

功能(néng)性研究是通過體(tǐ)内/外功能(néng)分(fēn)析實驗來評價免疫細胞治療産(chǎn)品是否具(jù)備預期的生物(wù)學(xué)功能(néng)的研究。根據細胞産(chǎn)品的性質(zhì)、特點和預期用(yòng)途（适應症），尤其是實現臨床治療效果的具(jù)體(tǐ)機制和指标，建立和驗證合适的體(tǐ)内/外功能(néng)性分(fēn)析方法，開展功能(néng)性研究。其功能(néng)性研究可(kě)能(néng)包括但不限于以下方面：

分(fēn)化/發育潛能(néng)：可(kě)涵蓋産(chǎn)品中(zhōng)細胞可(kě)能(néng)的分(fēn)化/發育方向。其中(zhōng)，與臨床應用(yòng)安(ān)全性和有(yǒu)效性相關的分(fēn)化/發育功能(néng)建議作(zuò)為(wèi)代表性評價内容納入質(zhì)量控制。

表達産(chǎn)物(wù)的定性與定量研究：當免疫細胞治療産(chǎn)品功能(néng)涉及内源或外源基因産(chǎn)物(wù)的表達時，應開展對表達産(chǎn)物(wù)的研究，例如表達産(chǎn)物(wù)的種類、特性、表達水平、修飾程度（如糖基化、磷酸化等）、聚合性（如同源或異源聚合物(wù)等）等。對外源性刺激的應答(dá)：可(kě)研究相關因素作(zuò)用(yòng)于細胞後産(chǎn)生的細胞學(xué)反應，如細胞形态的改變、細胞增殖能(néng)力的改變、細胞因子的分(fēn)泌、表型的變化、信号通路的改變、代謝(xiè)的改變等。

生物(wù)學(xué)活性：根據産(chǎn)品特點和作(zuò)用(yòng)機制，開展與産(chǎn)品體(tǐ)内預期功能(néng)相應的生物(wù)學(xué)活性研究，如靶細胞的效應（如溶解反應、誘導細胞凋亡或增殖）、分(fēn)泌特定因子等。如果生産(chǎn)過程中(zhōng)通過添加成分(fēn)刺激（如誘導、抗原負荷等），或者進行基因修飾（如基因編輯、外源基因表達等）後獲得功能(néng)性細胞，需對刺激或操作(zuò)前、後的細胞開展适用(yòng)的生物(wù)學(xué)活性研究，對比分(fēn)析刺激或操作(zuò)前、後細胞的功能(néng)情況。當直接的研究試驗受到所需細胞數量或其他(tā)條件限制時，可(kě)研發和實施合理(lǐ)的替代性檢測方法。

4. 其他(tā)項目的研究

理(lǐ)化特性方面，可(kě)根據産(chǎn)品特性和劑型，對外觀、pH、滲透壓、明顯可(kě)見異物(wù)等進行研究。

細胞活率和增殖能(néng)力方面，可(kě)采用(yòng)适用(yòng)的檢測方法，如活細胞計數、細胞倍增時間分(fēn)析、細胞周期分(fēn)析、克隆形成率分(fēn)析等進行研究。

某些免疫細胞治療産(chǎn)品的生産(chǎn)和/或使用(yòng)可(kě)能(néng)需要将多(duō)種不同類型的細胞産(chǎn)品進行混合，可(kě)對産(chǎn)品的混合特性進行質(zhì)量研究，并确定混合産(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性。在混合前，應對各獨立的免疫細胞治療産(chǎn)品分(fēn)别開展相關質(zhì)量研究，分(fēn)别确定各自的關鍵質(zhì)量屬性。

（二）質(zhì)量控制

1. 質(zhì)量标準

質(zhì)量标準需基于全面的風險分(fēn)析、積累的生産(chǎn)和臨床研究經驗以及統計分(fēn)析（如适用(yòng)）、可(kě)靠的科(kē)學(xué)知識，并結合質(zhì)量研究、穩定性研究等結果而制定。質(zhì)量标準包括檢驗項目、檢測方法與标準限度。可(kě)依據檢測需求合理(lǐ)設置樣品檢測階段，如中(zhōng)間樣品、放行檢測、留樣樣本等，以有(yǒu)效控制産(chǎn)品質(zhì)量。檢驗項目一般包括鑒别、生物(wù)學(xué)活性、純度、雜質(zhì)、轉基因拷貝數（如适用(yòng)）、細胞數量（活細胞數、功能(néng)細胞數/比例等）和一般檢測（如 pH、滲透壓、無菌、支原體(tǐ)、細菌内毒素、外觀、明顯可(kě)見異物(wù)等）等。

（1） 檢驗項目和檢測方法

細胞鑒别：建議采用(yòng)适用(yòng)的、特異性強的檢測方法，必要時，采用(yòng)多(duō)種方法進行鑒别。采用(yòng)的方法可(kě)能(néng)為(wèi)細胞形态、HLA 分(fēn)析、遺傳多(duō)态性分(fēn)析、核型分(fēn)析、STR 分(fēn)析、代謝(xiè)酶亞型譜分(fēn)析、細胞表面标志(zhì)物(wù)及特定基因表達産(chǎn)物(wù)分(fēn)析等。

純度：結合質(zhì)量研究，根據産(chǎn)品特征選用(yòng)純度檢測的指标，如細胞表面标志(zhì)物(wù)、特定生物(wù)學(xué)活性等。

無菌和支原體(tǐ)：依據《中(zhōng)國(guó)藥典》無菌檢查法和支原體(tǐ)檢查法，對細菌、真菌及支原體(tǐ)進行檢測。當檢驗樣品量有(yǒu)限，或需要快速放行等特殊情況下，如藥典方法無法滿足， 可(kě)考慮開發新(xīn)型的無菌和支原體(tǐ)的檢測方法進行放行檢測， 但是新(xīn)型檢測方法應經過充分(fēn)驗證。在積累數據階段，可(kě)以并行采用(yòng)經充分(fēn)驗證的新(xīn)型方法和藥典方法。

細菌内毒素：依據《中(zhōng)國(guó)藥典》中(zhōng)的細菌内毒素檢查法對細菌内毒素進行檢測，或采用(yòng)其他(tā)經過驗證的适用(yòng)方法。

細胞内源和外源病毒因子：根據質(zhì)量研究的結果确定免疫細胞治療産(chǎn)品及其生産(chǎn)過程中(zhōng)可(kě)能(néng)引入的内、外源病毒因子，在此基礎上選擇合适的方法如細胞培養法、核酸或蛋白檢測法、熒光抗體(tǐ)檢測法等進行内、外源病毒因子檢測。

複制型病毒（RCV）：對于使用(yòng)病毒載體(tǐ)進行基因修飾的免疫細胞産(chǎn)品，RCV 作(zuò)為(wèi)重要的安(ān)全性風險關注點，除了病毒載體(tǐ)階段的檢測控制外，細胞終産(chǎn)品還需建立完善的檢測和風險控制策略。當細胞放行檢測采用(yòng)快速 RCV 檢測方法時，建議進行留樣。在臨床試驗階段或上市早期階段用(yòng)指示細胞培養法采用(yòng)留樣進行并行檢測分(fēn)析，積累數據；在上市後成熟階段，留樣可(kě)以作(zuò)為(wèi)必要時的研究分(fēn)析。

生物(wù)學(xué)活性：建議選擇可(kě)表征産(chǎn)品生物(wù)學(xué)活性且适宜用(yòng)于放行檢測的方法。某些情況下，如産(chǎn)品具(jù)有(yǒu)多(duō)種作(zuò)用(yòng)機制， 或單一檢測方法不能(néng)充分(fēn)反映其作(zuò)用(yòng)機制的情況下，可(kě)考慮采用(yòng)一種以上的方法進行生物(wù)學(xué)活性檢測。

雜質(zhì)控制：根據生産(chǎn)工(gōng)藝和質(zhì)量研究的結果，明确産(chǎn)品生産(chǎn)過程中(zhōng)殘留的、可(kě)能(néng)影響産(chǎn)品質(zhì)量的工(gōng)藝相關雜質(zhì)和産(chǎn)品相關雜質(zhì)，選擇适用(yòng)的方法進行檢測和控制。對于一般工(gōng)藝相關雜質(zhì)，如經充分(fēn)驗證證明工(gōng)藝可(kě)對其有(yǒu)效、穩定地清除，可(kě)結合工(gōng)藝進行控制。

成瘤性/緻瘤性：如适用(yòng)，可(kě)根據質(zhì)量研究結果，考慮是否納入成瘤性/緻瘤性控制項目。

除以上例舉的檢測項目和方法外，可(kě)以結合實際研究情況進行合理(lǐ)的調整。

（2） 标準限度

質(zhì)量标準限度制定可(kě)依據産(chǎn)品研發相關數據、非臨床研究批次檢測數據、臨床試驗批次檢測數據、工(gōng)藝驗證數據以及穩定性研究數據等，同時可(kě)兼顧産(chǎn)品的特點和目前的科(kē)學(xué)認知與共識。建議重點依據臨床試驗批次的檢測數據制定标準限度。

2. 檢測方法的驗證

檢測方法應經過研究與驗證，特别是自建的産(chǎn)品特異性的方法。藥典中(zhōng)收錄的方法應進行适用(yòng)性确認。藥典方法經過修訂或替代時，需驗證其合理(lǐ)性。

方法學(xué)驗證研究需關注陽性對照、陰性對照、抑制性對照（如适用(yòng)）、供試品取樣代表性和取樣量、檢測指标、判定标準等方面的合理(lǐ)性。

對于有(yǒu)效期短或樣本量小(xiǎo)的産(chǎn)品，可(kě)考慮采用(yòng)快速、微量的新(xīn)型檢測方法。新(xīn)型檢測方法應進行充分(fēn)的驗證，并與藥典檢測方法進行比較和評估（如适用(yòng)）。

研發過程中(zhōng)如出現檢測方法的變更，應對變更方法進行評估和研究，證明拟變更方法優于或等效于變更前方法。

3. 标準品/對照品

在條件許可(kě)的情況下，可(kě)依據需要建立标準品/對照品， 以滿足檢測的需求，并有(yǒu)助于确定設備和試劑在規定的範圍内工(gōng)作(zuò)，提高檢測結果的可(kě)靠性和準确性。

建立的标準品/對照品需有(yǒu)明确的預期用(yòng)途，采用(yòng)經驗證的檢測方法進行檢驗和标定，開發各個階段使用(yòng)的标準品/對照品應可(kě)以溯源，并且還需開展相應的穩定性研究。

4. 其他(tā)情況

産(chǎn)品放行檢測是确保産(chǎn)品質(zhì)量滿足臨床應用(yòng)的重要保障，但是部分(fēn)免疫細胞治療産(chǎn)品因時效較短，可(kě)能(néng)無法在臨床使用(yòng)前完成全部放行檢測。在這種情況下，如果風險被充分(fēn)研究評估，并經過驗證證明可(kě)控的情況下，可(kě)以考慮在完整放行檢測結果獲得前先行使用(yòng)（使用(yòng)放行）；當風險未被充分(fēn)研究評估或評估認為(wèi)可(kě)能(néng)造成嚴重的無法挽回的後果時，則不建議考慮使用(yòng)放行。

為(wèi)加強質(zhì)量控制，降低風險，建議考慮以下一些措施：

（1） 在放行檢測時間受限時，可(kě)考慮加強原材料的質(zhì)量控制和過程控制，将其與放行檢測相結合，控制風險。

（2） 檢測方法方面，可(kě)采用(yòng)快速替代檢測方法進行檢測，以最大程度控制風險。在充分(fēn)完成替代檢測方法驗證前，需開展藥典方法和替代檢測方法的平行檢測，積累數據并在研 究中(zhōng)不斷優化。

（3） 在使用(yòng)放行的同時，應繼續完成完整的放行檢測。需充分(fēn)考慮相關風險，提前制定措施，當後置的放行檢測結果出現異常或不合格時，需啓動相關風險适用(yòng)的緊急預案。

5. 使用(yòng)前的質(zhì)量核準

産(chǎn)品在給藥前需進行質(zhì)量核準，特别是存在使用(yòng)前細胞複蘇、稀釋等操作(zuò)的情況。核準的内容可(kě)包括但不限于：标簽核對；貯存和運輸條件複核；操作(zuò)步驟複核；外觀、明顯可(kě)見異物(wù)的觀察；細胞形态觀察（如适用(yòng)）；活細胞數及比例測定（如适用(yòng)）；快速無菌檢測（如适用(yòng)）等。

八、穩定性研究

免疫細胞治療産(chǎn)品的穩定性研究是通過設計試驗，獲得其質(zhì)量屬性在各種環境因素（如溫度、凍融等）的影響下随時間變化的規律，是産(chǎn)品質(zhì)量标準和産(chǎn)品有(yǒu)效期（或中(zhōng)間樣品暫存期）制定的重要依據。同時，也可(kě)用(yòng)于判定工(gōng)藝參數、制劑處方、包裝(zhuāng)材料等是否合理(lǐ)。

（一）基本原則和貯存穩定性研究

免疫細胞治療産(chǎn)品可(kě)參照一般生物(wù)制品穩定性研究的要求，并根據産(chǎn)品自身的特點、臨床用(yòng)藥的需求，以及包裝(zhuāng)、貯存和運輸的情況設計合理(lǐ)的研究方案。

研究用(yòng)樣品：依據特定生産(chǎn)工(gōng)藝的需要和相應細胞的可(kě)獲得性，選擇代表性樣本開展研究，包括采集的起始細胞、生産(chǎn)過程中(zhōng)間樣品、細胞成品、臨床使用(yòng)過程中(zhōng)樣品等，研用(yòng)樣品的生産(chǎn)、使用(yòng)和質(zhì)量（如總細胞密度和體(tǐ)積範圍等） 應可(kě)代表實際情況。樣品的包裝(zhuāng)容器與密封系統應選擇與實際貯存相同或同材質(zhì)的小(xiǎo)規格包裝(zhuāng)容器與密封系統。對于自體(tǐ)免疫細胞治療産(chǎn)品，如患者細胞使用(yòng)受限時，可(kě)采用(yòng)經評估具(jù)有(yǒu)代表性的健康供者細胞開展研究。

考察條件：根據産(chǎn)品在貯存、運輸和使用(yòng)過程中(zhōng)的實際情況和可(kě)能(néng)的暴露條件選擇合理(lǐ)、全面的穩定性考察條件。例如，對于需冷凍貯存的細胞成品、起始細胞或中(zhōng)間樣品， 需研究其在冷凍和複蘇條件下細胞質(zhì)量（如細胞數量、活率、外觀完整性、功能(néng)等）的變化情況；需要時，還可(kě)研究多(duō)次凍融的影響。此外，可(kě)根據産(chǎn)品在貯存、運輸、使用(yòng)中(zhōng)可(kě)能(néng)暴露的劇烈條件，開展如高溫、輻照、振蕩等影響因素研究。

檢測指标和檢測方法：通常結合産(chǎn)品特性，設定合理(lǐ)、全面的檢測指标，包括但不限于理(lǐ)化特性、細胞活率、目的細胞比例、生物(wù)學(xué)活性、微生物(wù)安(ān)全性指标等。研究需合理(lǐ)設置各項指标的考察頻次，如至少在拟定有(yǒu)效期的初期和末期進行無菌試驗或替代試驗（如容器/密封系統的完整性試驗）。若穩定性數據提示輔料在有(yǒu)效期内可(kě)能(néng)發生氧化、降解等對産(chǎn)品質(zhì)量産(chǎn)生不良影響時，有(yǒu)必要在穩定性試驗中(zhōng)對輔料含量或相關活性加以監測。所用(yòng)的檢測方法應經過驗證研究，可(kě)靈敏地反映産(chǎn)品穩定性變化趨勢。

（二）運輸穩定性研究

免疫細胞治療産(chǎn)品通常要求冷鏈運輸，對産(chǎn)品的運輸過程應進行相應的穩定性模拟驗證研究。穩定性研究需充分(fēn)考慮運輸路線(xiàn)、交通工(gōng)具(jù)、距離、季節、時間、條件（如溫度、輻射、振動情況等）、産(chǎn)品包裝(zhuāng)情況（如外包裝(zhuāng)、内包裝(zhuāng)等）、産(chǎn)品放置情況和監控器情況（如溫度監控器的數量、位置等） 等各方面因素，建議模拟實際運輸的最差條件開展研究。對于懸浮在液體(tǐ)中(zhōng)保存的細胞成品、起始細胞或中(zhōng)間樣品，需要在研究中(zhōng)關注産(chǎn)品的放置方向（如正立、倒立或水平放置等）和振蕩對細胞的影響。通過運輸穩定性研究，确認産(chǎn)品在運輸過程拟定的貯存條件下可(kě)以保持産(chǎn)品的穩定性。并建議評估産(chǎn)品在短暫的脫離拟定貯存條件（如産(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數、總時間等）對産(chǎn)品質(zhì)量的影響。

（三）使用(yòng)穩定性研究

使用(yòng)穩定性研究設計時應考慮臨床實際使用(yòng)的場景對産(chǎn)品質(zhì)量的影響，如注射器及針頭種類、抽吸與推注及滴注的速率、靜脈滴注的輸液管道種類、輸注壓力，以及給藥環境條件（如溫度、光照等）和時間等。對于在使用(yòng)過程中(zhōng)需要複蘇、稀釋、混合和/或暫存的樣品，需開展研究來支持産(chǎn)品在使用(yòng)貯存期的穩定性。使用(yòng)穩定性研究中(zhōng)，還需關注操作(zuò)過程中(zhōng)引入微生物(wù)污染的風險。根據使用(yòng)穩定性研究數據合理(lǐ)拟定産(chǎn)品解凍或臨床配伍後的放置條件和時間。

（四）貯存條件标識

根據穩定性研究結果，需在産(chǎn)品說明書和/或标簽中(zhōng)明确産(chǎn)品的貯存條件和有(yǒu)效期。不能(néng)冷凍的産(chǎn)品需另行說明。若産(chǎn)品要求防輻射或避免凍融等，建議在各類容器包裝(zhuāng)的标簽和說明書中(zhōng)注明。

九、包裝(zhuāng)及密封容器系統

為(wèi)避免生産(chǎn)過程中(zhōng)接觸樣品的材料、存儲容器和包裝(zhuāng)材料對免疫細胞治療産(chǎn)品質(zhì)量産(chǎn)生非預期影響，需對其進行安(ān)全性評估、相容性研究和功能(néng)适用(yòng)性研究。

安(ān)全性評估方面，需對材質(zhì)成分(fēn)及其來源、生産(chǎn)工(gōng)藝過程可(kě)能(néng)引入的風險（如适用(yòng)）和質(zhì)量控制等進行充分(fēn)的安(ān)全性評估。可(kě)采用(yòng)供應商(shāng)對包裝(zhuāng)材料進行的基本性能(néng)測試和生物(wù)安(ān)全性評估等結果作(zuò)為(wèi)參考依據。

相容性研究方面，其基本原則可(kě)參照一般生物(wù)制品包材相容性研究的要求。基于風險評估，可(kě)對直接接觸的材料或容器開展可(kě)提取物(wù)/浸出物(wù)研究，并進行安(ān)全性評估。研究中(zhōng)需充分(fēn)評估相容性風險較高的成分(fēn)（如輔料 DMSO）與材料或容器的相互作(zuò)用(yòng)等。

功能(néng)适用(yòng)性方面，一般可(kě)考慮容器密閉性/密封性、冷凍适用(yòng)性等方面的研究等。

另外，對于運輸用(yòng)的次級包裝(zhuāng)容器（非直接接觸細胞） 或材料也應開展驗證研究，研究的項目包括但不限于保溫性、密封性、抗機械壓力和遮光性（如需要）等方面。

十、參考文(wén)獻（略）

原文(wén)鏈接：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/0584963a84e01bb4d83022f559d22144