此前，CCTV10的《科(kē)技(jì )之光》欄目提到，“提高免疫細胞活性能(néng)抵禦流感”。冬去春來，人們脫下厚厚的棉衣，享受明媚的春天，但換季的時候容易爆發流感，那麽如何預防非常的重要。科(kē)學(xué)家研究發現，那些每年感冒3-4次的人，是因為(wèi)體(tǐ)内自然殺傷細胞（NK細胞）活性低下所緻。

年齡、生活節奏被打亂、精(jīng)神壓力等等因素都會影響免疫細胞的活性。保持樂觀心态、适當運動、培養良好的生活節奏等，讓機體(tǐ)恢複健康狀态可(kě)以維持和增加機體(tǐ)内免疫細胞的數量和質(zhì)量，提高人體(tǐ)的免疫功能(néng)，延緩衰老、預防癌症。

近年來，越來越多(duō)的研究顯示，NK細胞對人體(tǐ)抵禦病毒感染的重要性，其中(zhōng)包括流感病毒，以及人們當今耳熟能(néng)詳的新(xīn)冠病毒等。

今天我們以這幾年人們頗為(wèi)熟悉的新(xīn)冠病毒感染為(wèi)例，來揭示免疫細胞與病毒的博弈，以及在現代醫(yī)學(xué)發展中(zhōng)，未來又(yòu)将如何利用(yòng)免疫細胞來作(zuò)為(wèi)抗病毒的武器。

病毒破壞免疫反應，降低NK細胞活性

以新(xīn)冠病毒感染為(wèi)例，最新(xīn)研究發現[1]，新(xīn)冠病毒巧妙地破壞了患者的免疫反應，破壞了NK細胞的細胞溶解抗病毒作(zuò)用(yòng)，同時激活了受感染的巨噬細胞和其他(tā)免疫細胞，引起“細胞因子風暴”，導緻患者出現持續炎症反應，甚至出現危及生命的症狀。

值得注意的是，耗盡的NK細胞無法通過細胞溶解發揮抗病毒作(zuò)用(yòng)。因此，考慮将具(jù)有(yǒu)适當細胞溶解潛力和最低細胞因子釋放能(néng)力的NK或CAR-NK細胞過繼轉移到嚴重的新(xīn)冠患者，以期發揮有(yǒu)效的治療作(zuò)用(yòng)。

NK細胞是人體(tǐ)免疫力的第一道防線(xiàn)，無需任何媒介便可(kě)非特異性直接殺傷被感染的細胞，阻止更多(duō)的病毒複制産(chǎn)生，阻止病毒感染。NK細胞可(kě)通過以下幾種機制殺傷靶細胞：

①通過穿孔素和顆粒酶或死亡受體(tǐ)的細胞毒性脫顆粒直接裂解靶細胞；

②産(chǎn)生炎症細胞因子，例如IFN-γ和TNF-α，從而間接消除靶細胞；

③表達CD16，發揮抗體(tǐ)依賴性細胞毒性；

④通過與其他(tā)免疫細胞（如單核細胞）相互作(zuò)用(yòng)，誘導IFN-γ産(chǎn)生并增強細胞毒性。

一般來說，冠狀病毒的主要病理(lǐ)症狀表現為(wèi)炎症反應增強，導緻嚴重肺炎、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或多(duō)器官功能(néng)障礙，甚至導緻死亡。研究發現在嚴重的新(xīn)冠病例中(zhōng)，不良的治療結果主要與細胞因子風暴相關，這與巨噬細胞被過度活化，加速肺損傷息息相關。

新(xīn)冠病毒對免疫反應的調節

面對這種情況，NK細胞可(kě)以起到消除病毒感染巨噬細胞，緩和細胞因子風暴的強度，同時降低病毒載量，控制感染。但因為(wèi)新(xīn)冠病毒會對機體(tǐ)免疫反應做出調節，以不同的方式抑制NK細胞的功能(néng)活性，以至于結果可(kě)能(néng)并不如人意。

臨床上如何提高NK細胞活性以抵禦病毒感染？

正常情況下，NK細胞可(kě)有(yǒu)效破壞受感染細胞，緩和細胞因子風暴，減輕患者症狀，因此，對患者而言，尤其是症狀嚴重的患者，重建患者的NK細胞或過繼轉移正常功能(néng)的NK細胞對于病毒感染患者來說可(kě)能(néng)是一種有(yǒu)效的治療方法。

NK細胞介導的對感染的超活化巨噬細胞的細胞毒性作(zuò)用(yòng)

目前，共有(yǒu)三種基于NK細胞的療法引起研究者興趣：

①采用(yòng)免疫刺激劑（如重組IL-2或IL-15）提高患者體(tǐ)内NK細胞活性；

②應用(yòng)阻斷NK細胞抑制受體(tǐ)的藥物(wù)；

③治療性過繼NK細胞療法。

這些方法在治療不同的惡性腫瘤方面已顯示出有(yǒu)希望的臨床結果，但在治療病毒感染方面的有(yǒu)效作(zuò)用(yòng)尚未在大規模臨床試驗中(zhōng)得到廣泛評估。

在過去幾年裏，有(yǒu)衆多(duō)研究者積極研發相關的NK細胞療法來對抗新(xīn)冠病毒感染。2020年，作(zuò)為(wèi)第一個獲得FDA批準的COVID-19患者基于細胞的研究藥物(wù)，Celularity推出了其現成的，來自胎盤CD34細胞的同種異體(tǐ)冷凍保存NK細胞，用(yòng)于COVID-19的細胞治療（臨床試驗I/II期， NCT04365101），旨在評估NK細胞輸注對輕度非ICU 新(xīn)冠患者的安(ān)全性。此外，在中(zhōng)國(guó)進行的一項臨床試驗（NCT04280224）和哥(gē)倫比亞進行的一項臨床試驗研究（NCT04344548）中(zhōng)均評估了NK細胞輸注對新(xīn)冠患者的有(yǒu)效性及安(ān)全性。

在一項I/II期研究（NCT04324996）中(zhōng)，研究人員基于NK細胞表達的ACE2可(kě)以作(zuò)為(wèi)病毒受體(tǐ)的想法，在新(xīn)冠患者中(zhōng)應用(yòng)了兩種不同的CAR-NK細胞，一種是NKG2D-ACE2 CAR-NK細胞，可(kě)以靶向SARS-CoV-2病毒粒子和感染細胞，另一種是ACE2 CAR-NK細胞。一旦這些細胞感染了SARS-CoV-2病毒粒子，它們就可(kě)能(néng)充當誘餌細胞，捕獲病毒，同時間接保護肺上皮細胞免受感染。

除此之外，也有(yǒu)研究者開展了輸注外源性細胞因子以增強NK細胞功能(néng)和持久性的研究。在一項關于RV144 HIV-1疫苗誘導抗體(tǐ)的研究中(zhōng)，研究者認為(wèi)，疫苗誘導的ADCC介導抗體(tǐ)通過與IL-15孵育的NK細胞對感染細胞産(chǎn)生更有(yǒu)效的細胞毒性。

小(xiǎo)結與展望：

從研究結果來看，細胞因子風暴被認為(wèi)是諸如新(xīn)冠病毒感染嚴重患者死亡的主要原因。因此，任何能(néng)夠在一定程度上緩解患者這些狀況的治療都可(kě)以挽救生命并有(yǒu)效，這一點都不容忽視。NK細胞具(jù)有(yǒu)阻止細胞因子風暴的功能(néng)，該策略很(hěn)可(kě)能(néng)有(yǒu)效預防新(xīn)冠病毒感染導緻的疾病重症狀況。在這方面，NK細胞療法的不同策略将是一種可(kě)能(néng)使患者受益的選擇。

多(duō)年來，提高NK細胞的數量和活性成為(wèi)一大課題擺在學(xué)者面前。比如有(yǒu)一些學(xué)者開展了通過體(tǐ)外培養NK細胞并回輸來提高其數量和活性的臨床研究。相信今後會有(yǒu)更多(duō)的臨床研究數據發布，為(wèi)人們利用(yòng)NK細胞來守護健康提供更多(duō)的科(kē)學(xué)依據。

參考文(wén)獻：

[1] Ghasemzadeh M, Ghasemzadeh A, Hosseini E. Exhausted NK cells and cytokine storms in COVID-19: Whether NK cell therapy could be a therapeutic choice. Hum Immunol. 2022;83(1):86-98. doi:10.1016/j.humimm.2021.09.004