近年來，不孕不育已經成為(wèi)一種全球性疾病，影響着大量育齡期夫婦，據WHO報道[1]，全球約有(yǒu)15%的育齡夫婦受到不孕症的影響。在這其中(zhōng)，女性因素，諸如子宮損傷等又(yòu)是主導因素。鑒于子宮在母體(tǐ)健康和生殖中(zhōng)的重要作(zuò)用(yòng)，保持其生理(lǐ)結構，消除其缺陷，并在損傷後恢複是至關重要的。

近日，發表于《Stem Cell Research & Therapy》[2]的一篇新(xīn)綜述對細胞療法治療子宮内膜變薄或宮腔粘連引起的不孕症的機制及最新(xīn)研究進展進行了探讨，并提出未來的發展方向與挑戰。

衆所周知，子宮内膜是胚胎植入與發育的重要場所，良好的子宮内膜環境與高胚胎着床成功率及其發育率明顯相關。然而，由于各種原因導緻的子宮内膜損傷會引起難治性薄子宮内膜，甚至子宮内膜損傷後會導緻宮腔粘連（又(yòu)稱為(wèi)Asherman綜合征），造成子宮頸管或子宮腔部分(fēn)或全部阻塞，從而引起不孕症。傳統治療子宮内膜損傷的手段包括激素，促排卵藥物(wù)等，然而其療效不一，有(yǒu)待開發更具(jù)針對性的治療手段。

最近，細胞療法被認為(wèi)是子宮内膜損傷後再生的理(lǐ)想選擇，包括幹細胞及其外泌體(tǐ)、富含血小(xiǎo)闆血漿和生長(cháng)因子等。細胞療法的作(zuò)用(yòng)機制包括細胞因子的誘導産(chǎn)生、生長(cháng)因子的産(chǎn)生、自然殺傷細胞活性的降低、Th17和Th1的減少、Treg細胞和Th2的增加等[2]。由于細胞療法是個性化、動态、高互動性的，可(kě)能(néng)是一種有(yǒu)效的不孕症治療策略。

圖片來自文(wén)獻[2]

幹細胞相關研究進展

在衆多(duō)類型的細胞療法中(zhōng)，幹細胞治療是近年來的研究熱點之一。幹細胞不僅具(jù)有(yǒu)強大的分(fēn)化能(néng)力，還具(jù)有(yǒu)旁分(fēn)泌，免疫調節等特性。随着研究的深入，科(kē)學(xué)家發現幹細胞來源的外泌體(tǐ)與幹細胞本身具(jù)有(yǒu)相似的功效。

目前，在子宮内膜損傷變薄等引起不孕症的治療中(zhōng)，較常使用(yòng)的幹細胞類型包括脂肪幹細胞，圍産(chǎn)組織來源間充質(zhì)幹細胞等。既往的諸多(duō)研究已經證實了幹細胞治療不孕症的安(ān)全性與有(yǒu)效性。

• (1)期刊綜述：影響全球15%的夫婦，幹細胞是治療不孕症的理(lǐ)想臨床候選方案

• (2)幹細胞組織工(gōng)程颠覆傳統療法，讓不孕患者成功妊娠分(fēn)娩

• (3)幹細胞修複子宮内膜，幫助不孕患者實現健康生育夢

為(wèi)了提高幹細胞的治療效果的同時降低其副作(zuò)用(yòng)，幹細胞來源的外泌體(tǐ)及幹細胞與材料學(xué)的結合等新(xīn)的方法備受關注。生物(wù)材料不僅可(kě)以作(zuò)為(wèi)一種細胞載體(tǐ)工(gōng)具(jù)，而且可(kě)以影響幹細胞的增殖分(fēn)化，活性等。一項研究[3]構建了一種負載人臍帶間充質(zhì)幹細胞(UC-MSCs)的膠原支架，在子宮内膜再生方面顯示出良好的潛力，在子宮内膜損傷動物(wù)模型中(zhōng)，該支架植入後可(kě)明顯促進子宮内膜再生和生育能(néng)力恢複。

富血小(xiǎo)闆血漿相關研究進展

 富血小(xiǎo)闆血漿（PRP）也是再生醫(yī)學(xué)領域的頂梁柱之一，它由自體(tǐ)血液制備而來，而自體(tǐ)血液是從外周靜脈抽取，準備過程對患者來說是無痛的，負擔得起，而且方便易行。同時，PRP可(kě)釋放大量儲存在血小(xiǎo)闆α顆粒中(zhōng)的趨化因子、細胞因子和生長(cháng)因子等，能(néng)夠促進血管生成、細胞外基質(zhì)重塑以及幹細胞募集、增殖和分(fēn)化，從而促進組織再生。

在一項由韓國(guó)學(xué)者進行的臨床研究中(zhōng)[4]，最終有(yǒu)22名(míng)有(yǒu)兩次或兩次以上試管嬰兒周期失敗和難治性薄子宮内膜病史的女性接受了PRP治療，随後再次接受了試管嬰兒方案，結果表明，PRP治療後患者子宮内膜厚度顯著增加，妊娠成功率以及活産(chǎn)率均增加。

圖片來自文(wén)獻[4]

生長(cháng)因子相關研究進展

生長(cháng)因子（GFs），作(zuò)為(wèi)一種細胞間的信号分(fēn)子，具(jù)有(yǒu)刺激細胞分(fēn)化、傷口愈合和細胞增殖的潛力。例如，表皮生長(cháng)因子(EGF)能(néng)夠促進成骨分(fēn)化；血管内皮和成纖維細胞GFs能(néng)夠刺激血管生成/血管分(fēn)化等。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）已被證明能(néng)夠促進子宮内膜的增生與修複，在一項對4名(míng)既往藥物(wù)治療無效的難治性薄子宮内膜的研究中(zhōng)[5]，均接受G-CSF子宮内灌注治療，結果表明治療後子宮内膜增厚到至少7 mm；所有(yǒu)受試患者都成功懷孕。

小(xiǎo)結與展望

不孕不育對于每一位想要孕育自己寶寶的女性來說都是不幸的遭遇，近年來細胞療法的出現為(wèi)這些患者重新(xīn)帶來了成為(wèi)母親的希望。細胞療法，包括幹細胞及其外泌體(tǐ)，富血小(xiǎo)闆血漿，生長(cháng)因子等，通過不同的機制發揮再生與恢複子宮内膜形态與功能(néng)的效果，然而，目前存在的問題是現有(yǒu)的臨床研究都是一些個案報道或者小(xiǎo)宗臨床試驗，這些細胞療法的療效尚有(yǒu)待大規模臨床研究的驗證。總之，利用(yòng)細胞療法治療不孕症，雖前路仍遠(yuǎn)，但充滿希望！

參考文(wén)獻：

[1] https://www.who.int/health-topics/infertility#tab=tab_1

[2] Gharibeh N, Aghebati-Maleki L, Madani J, Pourakbari R, Yousefi M, Ahmadian Heris J. Cell-based therapy in thin endometrium and Asherman syndrome. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):33. Published 2022 Jan 28.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35090547/

[3] Xin L, Lin X, Pan Y, et al. A collagen scaffold loaded with human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells facilitates endometrial regeneration and restores fertility. Acta Biomater. 2019;92:160-171.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31075515/

[4] Kim H, Shin JE, Koo HS, Kwon H, Choi DH, Kim JH. Effect of Autologous Platelet-Rich Plasma Treatment on Refractory Thin Endometrium During the Frozen Embryo Transfer Cycle: A Pilot Study.

Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Feb 14;10:61.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30837945/

[5] Gleicher N, Vidali A, Barad DH. Successful treatment of unresponsive thin endometrium. Fertil Steril. 2011 May;95(6):2123.e13-7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21324451/