血管生成失調是糖尿病足、嚴重肢體(tǐ)缺血和心肌梗死等多(duō)種疾病的常見現象。間充質(zhì)幹細胞(MSCs)具(jù)有(yǒu)血管生成的潛力，近年來已成為(wèi)促進血管生成的細胞治療的有(yǒu)力工(gōng)具(jù)。日前，Cellular and Molecular Life Sciences雜志(zhì)上發表了一篇綜述[1]，強調了胎盤來源間充質(zhì)幹細胞在血管再生領域的優勢和重要性，有(yǒu)望作(zuò)為(wèi)“治療性血管生成”的替代工(gōng)具(jù)。

“治療性血管生成”定義為(wèi)刺激血管生成以獲得臨床相關結果的手段。這一概念得到了進一步發展，多(duō)項實驗證明某些因素，如特定生長(cháng)因子、藥劑、生物(wù)活性基質(zhì)和其他(tā)組織工(gōng)程産(chǎn)品等可(kě)用(yòng)于增強損傷部位的血管生成潛力。當前，研究人員正在轉向基于細胞的療法，胎盤來源間充質(zhì)幹細胞則有(yǒu)望成為(wèi)這一領域具(jù)有(yǒu)前景的候選者。

血管生成對糖尿病足等疾病至關重要

血管生成是從預先存在的脈管系統形成新(xīn)血管的過程，并且在個體(tǐ)的整個生命周期中(zhōng)都可(kě)以觀察到。多(duō)年研究發現抑制血管生成對癌症、類風濕關節炎等有(yǒu)治療作(zuò)用(yòng)，但在心髒和腦缺血、心肌梗塞、肢體(tǐ)缺血等以缺乏适當血管發育為(wèi)特征的疾病中(zhōng)，血管生成是先決條件，其中(zhōng)，血管内皮生長(cháng)因子是血管生成信号的關鍵調節因子。

研究表明血管生成和血管内皮生長(cháng)因子在糖尿病足、嚴重肢體(tǐ)缺血和心肌梗塞等多(duō)種疾病中(zhōng)起重要作(zuò)用(yòng)，在這些疾病中(zhōng)可(kě)以觀察到“血管生成失調”現象。

胎盤間充質(zhì)幹細胞在血管生成領域的優勢

間充質(zhì)基質(zhì)細胞具(jù)有(yǒu)血管生成潛力，最近已成為(wèi)促進血管生成的細胞治療的有(yǒu)力工(gōng)具(jù)。在間充質(zhì)幹細胞的多(duō)種來源中(zhōng)，胎盤被認為(wèi)是一種可(kě)能(néng)性較大的選擇。

胎盤是一種高度血管化的器官，易于獲得且在倫理(lǐ)上更有(yǒu)利，并具(jù)有(yǒu)豐富的間充質(zhì)幹細胞供應。

相比于其他(tā)部位獲得的間充質(zhì)基質(zhì)細胞，胎盤衍生的間充質(zhì)幹細胞主要存在胎盤的血管生态位中(zhōng)，可(kě)釋放大量對血管生成信号至關重要的細胞因子和趨化因子，為(wèi)促血管生成信号提供了合适的生态位，對血管生成具(jù)有(yǒu)更高的效力，更有(yǒu)可(kě)能(néng)作(zuò)為(wèi)促進血管生成的靶向治療細胞。其次，胎盤間充質(zhì)幹細胞遷移能(néng)力及增殖能(néng)力也更強，并具(jù)有(yǒu)更長(cháng)期的生長(cháng)能(néng)力。此外，胎盤具(jù)有(yǒu)較低水平的DNA甲基化，使其與人類基因組更兼容。

[1] 胎盤間充質(zhì)幹細胞

總的來說，因為(wèi)胎盤間充質(zhì)幹細胞的解剖位置、分(fēn)泌因子能(néng)力等，使其成為(wèi)基于細胞治療的理(lǐ)想候選者。

胎盤間充質(zhì)幹細胞發揮血管生成的治療作(zuò)用(yòng)

間充質(zhì)幹細胞現在是一種公(gōng)認的治療工(gōng)具(jù)，用(yòng)于治療功能(néng)失調的血管生成，而胎盤間充質(zhì)基質(zhì)細胞作(zuò)為(wèi)合适的細胞來源引起了廣泛關注。

[1]胎盤間充質(zhì)幹細胞和血管生成

血管樣細胞分(fēn)化能(néng)力：毛細管形成可(kě)用(yòng)于測量細胞的體(tǐ)外血管生成潛力。常采用(yòng)觀察細胞在Matrigel（生長(cháng)因子減少）表面上形成管狀情況，量化分(fēn)支點、節點、連接點等的數量來分(fēn)析其潛力。幾項研究表明，胎盤間充質(zhì)基質(zhì)細胞能(néng)夠在體(tǐ)外在Matrigel上形成管狀，且無需任何額外支持。

而在動物(wù)實驗中(zhōng)，将胎盤間充質(zhì)幹細胞進行标記，發現這些細胞能(néng)夠結合并整合到小(xiǎo)鼠胎盤脈管系統的壁層中(zhōng)，并且還表達平滑肌細胞标志(zhì)物(wù)。

衆多(duō)臨床前實驗從不同方向入手，發現胎盤間充質(zhì)幹細胞可(kě)以激活周細胞(包裹在血管周圍以提供收縮性的收縮細胞);可(kě)以産(chǎn)生負責維持和修複血管的祖細胞，從而有(yǒu)助于穩定毛細血管;還可(kě)以分(fēn)化成平滑肌細胞，有(yǒu)助于重塑和穩定脈管系統。

以上種種表明，胎盤間充質(zhì)幹細胞存在直接分(fēn)化為(wèi)多(duō)種血管細胞的可(kě)能(néng)性，從而起到維護血管完整性及功能(néng)的作(zuò)用(yòng)。

[1]胎盤間充質(zhì)基質(zhì)細胞促進血管生成的可(kě)能(néng)機制

分(fēn)泌因子及外泌體(tǐ)能(néng)力：胎盤間充質(zhì)幹細胞會分(fēn)泌大量的生物(wù)活性分(fēn)子，這些分(fēn)子可(kě)以提高細胞存活率，并且具(jù)有(yǒu)免疫抑制、免疫調節和血管生成功能(néng)，還可(kě)以通過旁分(fēn)泌因子誘導其他(tā)生态位細胞來促進血管生成。

一些研究者發現外泌體(tǐ)可(kě)以将miRNA轉移到内皮細胞中(zhōng)，從而促進血管生成；可(kě)以激發細胞的血管生成潛力，可(kě)以修複受損的細胞。

研究還發現，在肢體(tǐ)缺血小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)，直接移植胎盤間充質(zhì)幹細胞可(kě)以增加血管數量、增加缺血部位血管密度及血流灌注。

另外有(yǒu)動物(wù)實驗表明，在後肢缺血小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)肌肉内注射胎盤間充質(zhì)基質(zhì)細胞可(kě)減少内皮損傷并增強肢體(tǐ)功能(néng)；而I期到III期的臨床試驗表明，通過肌肉注射胎盤間充質(zhì)幹細胞治療嚴重肢體(tǐ)缺血和外周血管疾病可(kě)以獲得了積極的結果。

小(xiǎo)結

胎盤間充質(zhì)幹細胞易獲得，可(kě)輕松分(fēn)離，細胞産(chǎn)量高。胎盤間充質(zhì)幹細胞具(jù)有(yǒu)高度免疫調節性。一些臨床前實驗及臨床試驗初步證明了胎盤間充質(zhì)幹細胞及其分(fēn)泌組可(kě)以通過調節生态位細胞來促進血管生成。不過，相比于其他(tā)部位來源的間充質(zhì)幹細胞，胎盤來源的間充質(zhì)幹細胞相關研究較少，需要進一步發掘以更好地了解這些細胞的潛力，證實其作(zuò)為(wèi)治療性血管生成的理(lǐ)想細胞來源的潛力。

參考文(wén)獻：

[1] Mathew, S.A., Naik, C., Cahill, P.A. et al. Placental mesenchymal stromal cells as an alternative tool for therapeutic angiogenesis. Cell. Mol. Life Sci. 77, 253–265 (2020).

鏈接：https://doi.org/10.1007/s00018-019-03268-1