目前，因為(wèi)重症肢體(tǐ)缺血（critical limb ischemia CLI）所造成的嚴重社會經濟和社會心理(lǐ)學(xué)影響（例如行動受限、截肢等），使其受到廣泛關注。因此治療并改善預後也已成為(wèi)目前多(duō)國(guó)研究的重要方向。在此背景下，間充質(zhì)幹細胞逐漸走進了人們的視野。2020年，印度藥品管理(lǐ)總局(DCGI)批準了同種異體(tǐ)間充質(zhì)幹細胞療法Stempeucel上市，用(yòng)于治療伯格氏病(Buerger's Disease)和動脈粥樣硬化性周圍動脈疾病引起的重症下肢缺血(CLI)。

近日，發表于《Stem Cell Research & Therapy》上的文(wén)章針對間充質(zhì)幹細胞治療危重症肢體(tǐ)缺血的多(duō)項臨床研究進行綜述，詳細介紹了多(duō)種來源的間充質(zhì)幹細胞均能(néng)有(yǒu)效且安(ān)全的改善患肢臨床症狀，減輕患者痛苦，降低截肢率，提高患者生存質(zhì)量。

間充質(zhì)幹細胞（MSC）被認為(wèi)是治療重症肢體(tǐ)缺血，實現血管生成最令人期待的細胞之一。多(duō)項研究發現間充質(zhì)幹細胞通過免疫調節、促進血管生成和生物(wù)活性因子旁分(fēn)泌等作(zuò)用(yòng)來恢複組織功能(néng)和修複缺血組織。

   外周動脈病變與重症肢體(tǐ)缺血   

外周動脈病變（Peripheral arterial disease PAD）是由于組織缺血或缺氧所引起的慢性血管性疾病【1】，早期可(kě)導緻下肢活動後易疲勞、疼痛，逐漸發展出現間歇性跛行、雙側下肢皮膚溫度不對稱、靜息狀态下肢疼痛，進一步發展後可(kě)出現皮膚淤血瘀斑、青紫、黑紫，足背動脈搏減弱甚至消失，最終出現破潰、壞死、壞疽。

外周動脈病變是老年人常見的一種動脈性疾病，發病機制為(wèi)各種因素導緻血管壁上形成脂質(zhì)斑塊，逐漸累積引起血管壁僵硬、管腔狹窄甚至閉塞，最終導緻下肢血流減少、中(zhōng)斷。與外周動脈病變相關的危險因素包括：年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高膽固醇、高甘油三脂、高半胱氨酸血症、肥胖等。

目前外周動脈病變治療方式主要包括：

• 1、藥物(wù)治療：包括擴張血管藥、抗血小(xiǎo)闆聚集（例如：阿司匹林、氯吡格雷）、抗血液高凝（例如：華法林、依諾肝素鈉、利伐沙班、達比加群等）、調節血脂異常（例如：阿托伐他(tā)汀鈣、非諾貝特、依折麥布、阿昔莫司等）等對症治療。

• 2、手術治療：旁路手術（搭橋手術），即使用(yòng)新(xīn)的通路連接兩端正常的血管，下肢組織可(kě)通過新(xīn)的血流獲得供氧。内膜剝脫術，通過外科(kē)手術切除血管壁上脂質(zhì)斑塊。腔内血管成形術及支架植入術、截肢術等。

終末期外周動脈病變稱為(wèi)重症肢體(tǐ)缺血（CLI）。據研究結果顯示，十分(fēn)之一的外周動脈病變（PAD）将發展成為(wèi)重症肢體(tǐ)缺血（CLI），5%-10%有(yǒu)間歇性跛行的患者将在5年内發展成為(wèi)重症肢體(tǐ)缺血【2】。

由于嚴重肢體(tǐ)缺血造成患者生活質(zhì)量嚴重受損，死亡率和發病率顯著增加，以及重大的社會經濟和社會影響，美國(guó)食品和藥物(wù)管理(lǐ)局（Te Food and Drug Administration (FDA)提出必須探索新(xīn)的替代治療方案【3】。

   不同組織來源間充質(zhì)幹細胞的生物(wù)學(xué)特性比較   

近年來，不同組織來源的間充質(zhì)幹細胞被廣泛應用(yòng)到重症肢體(tǐ)缺血的治療研究當中(zhōng)。科(kē)學(xué)家們發現，來自骨髓、脂肪、臍帶和胎盤的間充質(zhì)幹細胞各有(yǒu)優勢。

間充質(zhì)幹細胞與缺血性疾病的病理(lǐ)生理(lǐ)機制：如圖所示，間充質(zhì)幹細胞治療可(kě)降低免疫細胞活性（MMP活性和促炎細胞因子釋放）并恢複血管壁膠原平衡，表明間充質(zhì)幹細胞可(kě)用(yòng)于治療動脈粥樣硬化，最終達到治療組織缺血的作(zuò)用(yòng)【4】。

圖片來源：Shirbaghaee, Z., Hassani, M., Heidari Keshel, S. et al. Emerging roles of mesenchymal stem cell therapy in patients with critical limb ischemia. Stem Cell Res Ther 13, 462 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03148-9

圖1：間充質(zhì)幹細胞（MSCs）的主要來源和MSCs治療肢體(tǐ)缺血的潛在機制。

   不同來源間充質(zhì)幹細胞治療CLI均取得良好結果   

臨床研究發現，不同組織來源間充質(zhì)幹細胞治療重症肢體(tǐ)缺血均取得臨床療效。

骨髓間充質(zhì)幹細胞治療重症肢體(tǐ)缺血：針對同時患有(yǒu)外周動脈病變的糖尿病患者進行骨髓間充質(zhì)幹細胞治療後進行比較，臨床試驗結果表明骨髓間充質(zhì)幹細胞移植（BM-MSC）相較于其他(tā)治療能(néng)更好緩解肢端疼痛，治療後行走疼痛更輕持續時間更短。此外，其他(tā)評價療效的指标，例如ABI，TcO2和血管生成評分(fēn)等均較前改善【5】。

脂肪間充質(zhì)幹細胞治療重症肢體(tǐ)缺血：研究結果表明，與接受骨髓間充質(zhì)幹細胞的患者相比，使用(yòng)脂肪源性間充質(zhì)幹細胞治療的後肢缺血模型具(jù)有(yǒu)更高的血液循環恢複率和更好的肢體(tǐ)挽救率【6】。同時，另一項臨床研究對患有(yǒu)Burger病和糖尿病患者缺血肢體(tǐ)進行自體(tǐ)脂肪源性間充質(zhì)幹細胞移植，評估其治療的安(ān)全性和有(yǒu)效性，結果發現脂肪源性間充質(zhì)幹細胞移植治療對于改善CLI患者的血流是可(kě)行且有(yǒu)效的【7】。

圖片來自文(wén)獻[9]

胎盤間充質(zhì)幹細胞治療重症肢體(tǐ)缺血：為(wèi)了評估肌肉注射胎盤來源間充質(zhì)幹細胞（P-MSCs）治療重症肢體(tǐ)缺血的安(ān)全性和有(yǒu)效性，多(duō)國(guó)共同進行了一項臨床3期對照平行試驗（稱為(wèi)：PACE）【9】。該試驗對象為(wèi)246名(míng)動脈粥樣硬化性重症肢體(tǐ)缺血患者，在移植6個月後，試驗目标肢體(tǐ)的症狀較前明顯改善，包括血管造影評分(fēn)升高、靜息痛減少、潰瘍愈合及無痛步行距離增加。

   間充質(zhì)幹細胞：提高CLI患者生活質(zhì)量的新(xīn)希望   

間充質(zhì)幹細胞（MSC）是目前能(néng)夠實現治療重症肢體(tǐ)缺血，建立血管生成的最令人期待的細胞。根據多(duō)國(guó)多(duō)項研究發現，間充質(zhì)幹細胞能(néng)夠通過調節免疫、促進血管生成和分(fēn)泌生物(wù)活性因子起到恢複組織功能(néng)和修複缺血組織的作(zuò)用(yòng)。同時研究發現，骨髓源性間充質(zhì)幹細胞移植、脂肪源性間充質(zhì)幹細胞移植、臍帶源性間充質(zhì)幹細胞移植以及胎盤源性間充質(zhì)幹細胞移植均能(néng)有(yǒu)效且安(ān)全的改善患肢臨床症狀，減輕患者痛苦，降低截肢率，提高患者生存質(zhì)量。

參考文(wén)獻：

1. Mamidi MK, Pal R, Dey S, Abdullah BJ, Zakaria Z, Rao MS, et al. Cell therapy in critical limb ischemia: current developments and future progress. Cytotherapy. 2012;14:902–16.

2. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FGR. Inter-Society Consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J Vasc Surg. 2007;45:S5–67.

3. Hassanshahi M, Khabbazi S, Peymanfar Y, Hassanshahi A, Hosseini-Khah Z, Su YW, et al. Critical limb ischemia: current and novel therapeutic strategies. J Cell Physiol. 2019;234(9):14445–59

4. Li F, Guo X, Chen SY. Function and therapeutic potential of mesenchymal stem cells in atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2017;4:32.

5. Lu D, Chen B, Liang Z, Deng W, Jiang Y, Li S, et al. Comparison of bone marrow mesenchymal stem cells with bone marrow-derived mononuclear cells for treatment of diabetic critical limb ischemia and foot ulcer: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92:26–36.

6. Kim YJ, Kim HK, Cho HK, Bae YC, Suh KT, Jung JS. Direct comparison of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissues and bone marrow in mediating neovascularization in response to vascular ischemia. Cell Physiol Biochem. 2007;20:867–76.

7. Lee HC, An SG, Lee HW, Park JS, Cha KS, Hong TJ, et al. Safety and efect of adipose tissue-derived stem cell implantation in patients with critical limb ischemia: a pilot study—. Circ J. 2012;76:1750–60.

8. Fraczek C. In: Therapeutic outcomes of transplanting human umbilical cord mesenchymal stem cells in patients with critical limb ischemia. J Vasc Surg; 2016. p. 1–23.

9. Norgren L, Weiss N, Nikol S, Hinchlife RJ, Lantis JC, Patel MR, et al. PLXPAD cell treatment of critical limb ischaemia: rationale and design of the PACE trial. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;57:538–45.