Carlo Maley 是亞利桑那州立大學(xué)生物(wù)計算、安(ān)全和社會生物(wù)設計中(zhōng)心的研究員。Maley 還是亞利桑那州立大學(xué)免疫療法、疫苗和病毒療法生物(wù)設計中(zhōng)心和進化機制生物(wù)設計中(zhōng)心的研究員。他(tā)是亞利桑那州立大學(xué)生命科(kē)學(xué)學(xué)院的副教授和亞利桑那州癌症進化中(zhōng)心的主任。圖片來源：亞利桑那州立大學(xué)生物(wù)設計研究所

身體(tǐ)中(zhōng)的細胞可(kě)以被認為(wèi)是微小(xiǎo)的射箭目标，每個都容易受到緻命的癌症之箭的攻擊。特定動物(wù)擁有(yǒu)的細胞越多(duō)，它的壽命越長(cháng)，其積累有(yǒu)害細胞突變并最終導緻癌症的幾率就越大。或者至少，這是直覺所暗示的。

然而，許多(duō)具(jù)有(yǒu)巨大細胞群的非常大的動物(wù)，包括大象和鲸魚，不僅能(néng)活到老年，而且癌症的發病率也非常低。這個生物(wù)學(xué)之謎被稱為(wèi)佩托悖論。簡而言之，這個悖論表明物(wù)種的大小(xiǎo)和壽命應該與癌症發病率成正比，但跨物(wù)種的真實世界數據表明這種關聯并不成立。

在《自然》雜志(zhì)上發表的一項新(xīn)研究中(zhōng)，亞利桑那州立大學(xué)生物(wù)計算、安(ān)全和社會生物(wù)設計中(zhōng)心的研究員 Carlo Maley 與國(guó)際同事一起探讨了佩托悖論的最新(xīn)影響，并強調了科(kē)學(xué)對癌症的了解生命之樹。

研究人員分(fēn)析了同類中(zhōng)最大的跨物(wù)種數據庫——來自動物(wù)園記錄的成年哺乳動物(wù)生命庫，其中(zhōng)包括 191 個物(wù)種的 110,148 個人。

目的是評估各種哺乳動物(wù)的物(wù)種特異性癌症死亡率，以嚴格的定量方式重新(xīn)審視佩托悖論的主張，并探索與人類和動物(wù)抗擊疾病相關的可(kě)能(néng)的癌症抑制機制。

該研究提供了迄今為(wèi)止對佩托悖論最深入的評估。這些發現提供了确鑿的證據，即癌症死亡風險在很(hěn)大程度上獨立于跨物(wù)種的體(tǐ)重和成年預期壽命。

悖論的解決方案在于，物(wù)種的更大尺寸和壽命的進化伴随着有(yǒu)效抗癌機制的共同進化。

Maley 還是亞利桑那州立大學(xué)免疫療法、疫苗和病毒療法生物(wù)設計中(zhōng)心和進化機制生物(wù)設計中(zhōng)心的研究員。

他(tā)是亞利桑那州立大學(xué)生命科(kē)學(xué)學(xué)院的副教授和亞利桑那州癌症進化中(zhōng)心的主任。

無休止的戰鬥

與癌症的鬥争最近取得了一些勝利。根據美國(guó)癌症協會的數據，2020 年的年度統計數據顯示，癌症死亡率出現了有(yǒu)史以來最大的單年下降。然而，盡管癌症的診斷和治療取得了重大進展，但這種疾病仍然是主要殺手，僅在美國(guó)去年就估計有(yǒu)超過 600,000 人死亡。

禍害不僅限于人類。事實上，這項新(xīn)研究報告了跨物(wù)種的重大癌症負擔，特别是在一些受到人類護理(lǐ)的哺乳動物(wù)中(zhōng)，成年人群中(zhōng)死于癌症的人數可(kě)以達到驚人的 20-40%。

雖然癌症是地球上所有(yǒu)多(duō)細胞物(wù)種都存在的事實，但這種疾病在選擇受害者時并不民(mín)主。一些物(wù)種的癌症發病率明顯更高或更低，研究人員仍在努力尋找原因。

這項新(xīn)研究探索了一些驚喜，包括一些食肉哺乳動物(wù)異常高的癌症易感性。發現這種差異與飲食密切相關，在食用(yòng)其他(tā)哺乳動物(wù)的哺乳動物(wù)中(zhōng)發現的癌症發病率最高，盡管其他(tā)因素也起着重要作(zuò)用(yòng)。

更多(duō)細胞，更多(duō)問題？

多(duō)細胞生物(wù)，從簡單到高度複雜，在細胞分(fēn)裂時都面臨挑戰。當DNA複制機制無法忠實地複制遺傳密碼的 60 億個堿基對時，就會出現細胞突變。輻射等環境因素也會破壞 DNA 的完整性，導緻突變。

大多(duō)數此類突變對生物(wù)體(tǐ)的健康沒有(yǒu)明顯影響。然而，有(yǒu)些會引發毀滅性的連鎖反應，導緻癌症，這是一種通常緻命的疾病。

當生物(wù)體(tǐ)變大并在體(tǐ)内獲得更多(duō)細胞時，問題可(kě)能(néng)會加劇。另一個關鍵因素是随着時間的推移突變的積累，年齡是癌症的一個關鍵風險因素。在包括狗和人類在内的多(duō)種物(wù)種中(zhōng)很(hěn)容易觀察到這種趨勢。

但是，雖然這一常識性規則适用(yòng)于特定物(wù)種，但研究人員在觀察範圍廣泛的不同物(wù)種時會發現一些完全不同的東西，在這些物(wù)種中(zhōng)，通常可(kě)以看到大型、長(cháng)壽的物(wù)種在癌症發病率較低的情況下蓬勃發展。

這種明顯的矛盾首先由流行病學(xué)家理(lǐ)查德(dé)·佩托表達。他(tā)研究了人類和小(xiǎo)鼠的癌症發病率，發現這兩個物(wù)種的癌症發病率大緻相當。鑒于人類的細胞數量大約是小(xiǎo)鼠的 1000 倍，并且壽命要長(cháng) 30 倍，這是一個難題。更令人驚訝的是，大型長(cháng)壽野生動物(wù)似乎沒有(yǒu)表現出明顯更高的癌症傾向。

自然界似乎已經面臨大型長(cháng)壽物(wù)種的癌症問題，并得出了許多(duō)解決方案，這些解決方案因所涉及的物(wù)種而異。這些癌症抑制機制可(kě)能(néng)為(wèi)抑制包括人類在内的其他(tā)動物(wù)的癌症提供線(xiàn)索。

探索悖論

盡管佩托悖論的基本見解早已得到認可(kě)，但科(kē)學(xué)證實一直具(jù)有(yǒu)挑戰性。到目前為(wèi)止，在樣本量、年齡分(fēn)布、物(wù)種相關性和死亡原因方面，現有(yǒu)數據不足以得出支持佩托悖論的确切結論。

目前的研究利用(yòng)了一個稱為(wèi)動物(wù)學(xué)信息管理(lǐ)系統 (ZIMS) 的大型數據集，該系統彙集了有(yǒu)關成年非馴養哺乳動物(wù)的年齡、性别、死/活狀态和死後病理(lǐ)數據的詳細信息。這個豐富的跨物(wù)種信息庫對于徹底分(fēn)析佩托悖論至關重要。

在食肉動物(wù)的動物(wù)園調查中(zhōng)觀察到高癌症風險。這可(kě)能(néng)是由于使用(yòng)孕激素和其他(tā)形式的激素避孕以及動物(wù)園動物(wù)推遲懷孕所緻。這兩個因素都與人類癌症以及非家貓的發展有(yǒu)關。

然而，研究人員确定，避孕措施不能(néng)完全解釋食肉動物(wù)患癌症的風險增加。如果可(kě)以的話，數據中(zhōng)明顯存在明顯的性别偏見，女性食肉動物(wù)的癌症發病率更高。相反，一個關鍵的決定因素似乎是飲食。

飲食是命運？

食肉動物(wù)通常食用(yòng)高脂肪、低纖維的飲食，這是已知的癌症風險因素。由于食肉動物(wù)處于食物(wù)鏈的頂端，它們攝入的污染物(wù)或其他(tā)緻癌化合物(wù)的濃度高于食物(wù)鏈中(zhōng)處于較低位置的動物(wù)。

此外，食用(yòng)肉類會使食肉動物(wù)接觸到與癌症形成過程有(yǒu)關的各種病原體(tǐ)。尤其是病毒，可(kě)能(néng)會帶來相當大的癌症風險，據信有(yǒu) 10-20% 的癌症是由病毒引起的。

對動物(wù)園數據的進一步分(fēn)析表明，在食肉動物(wù)中(zhōng)，與很(hěn)少或從不食用(yòng)其他(tā)哺乳動物(wù)的食肉動物(wù)相比，那些将其他(tā)脊椎動物(wù)作(zuò)為(wèi)日常飲食的一部分(fēn)的人患癌症的幾率最高。數據表明，肉食性飲食的癌症風險成本很(hěn)高，尤其是富含哺乳動物(wù)獵物(wù)的飲食。

其他(tā)可(kě)能(néng)影響這些動物(wù)癌症發病率的因素包括微生物(wù)組多(duō)樣性低、圈養的體(tǐ)育鍛煉程度或其他(tā)生理(lǐ)因素。與食肉動物(wù)相比，反刍動物(wù)被發現在哺乳動物(wù)中(zhōng)患癌症的風險最低。

與動物(wù)交談

研究結果證實了佩托悖論的核心假設。數據顯示癌症死亡風險與跨物(wù)種體(tǐ)重之間沒有(yǒu)顯着關聯，這表明大型動物(wù)抗癌機制的自然選擇顯着降低了它們的緻癌風險。

這些不同的機制已經成為(wèi)深入研究的焦點，因為(wèi)它們具(jù)有(yǒu)預防這種緻命疾病的潛力，無論是在野生動物(wù)還是人類身上，盡管還有(yǒu)很(hěn)多(duō)未知數。該研究為(wèi)該領域的進一步探索提供了基礎，并突出了動物(wù)學(xué)數據對未來癌症研究的力量。

參考：Orsolya Vincze、Fernando Colchero、Jean-Francois Lemaître、Dalia A. Conde、Samuel Pavard、Margaux Bieuville、Araxi O. Urrutia、Beata Ujvari、Amy M. Boddy、Carlo C. Maley、Frédéric 撰寫的“哺乳動物(wù)的癌症風險” Thomas 和 Mathieu Giraudeau，2021 年 12 月 22 日，《自然》。
DOI: 10.1038/s41586-021-04224-5