根據CDE官網公(gōng)示，在2022年10月至11月僅兩個月時間裏共有(yǒu)2款間充質(zhì)幹細胞療法獲得臨床試驗默示許可(kě)，5款相繼獲得受理(lǐ)。這意味着我國(guó)間充質(zhì)幹細胞治療相關的臨床研究又(yòu)向前邁進了一大步。

根據ClinicalTrials.gov臨床注冊數據顯示，目前全球與間充質(zhì)幹細胞相關的臨床試驗有(yǒu)1300多(duō)項，覆蓋300多(duō)種疾病。間充質(zhì)幹細胞已成為(wèi)當今醫(yī)學(xué)研究領域最前沿、最熱門的方向之一，未來發展潛力巨大。

那麽，随着間充質(zhì)幹細胞的臨床研究如火如荼開展，未來臨床的挑戰将會有(yǒu)哪些？優化措施又(yòu)會是什麽？近期，由布魯塞爾研究所、黎巴嫩癌症生物(wù)學(xué)和分(fēn)子免疫學(xué)實驗室等多(duō)個研究所發布了最新(xīn)綜述，共同探讨間充質(zhì)幹細胞已有(yǒu)的價值、面臨的挑戰以及進一步的優化[1]。

間充質(zhì)幹細胞治療的理(lǐ)論依據不斷被發掘

間充質(zhì)幹細胞是細胞治療方法中(zhōng)的重要組成部分(fēn)，并在臨床各領域嶄露頭角。根據不同來源及功能(néng)，間充質(zhì)幹細胞可(kě)以被細分(fēn)為(wèi)多(duō)種特定的亞型，可(kě)見間充質(zhì)幹細胞是個極其龐大的體(tǐ)系。

間充質(zhì)幹細胞及其衍生物(wù)具(jù)有(yǒu)多(duō)種治療功能(néng)，如：免疫調節、抗炎、血管生成、抗氧化和抗細胞凋亡，這些結論早被研究證明。另一重大發現是其治療手段不僅僅是依靠細胞間的直接接觸，多(duō)個研究均發現間充質(zhì)幹細胞可(kě)以分(fēn)泌各種介質(zhì)，并将介質(zhì)包裹在細胞外囊泡中(zhōng)，通過細胞外囊泡的遊走，發揮治療作(zuò)用(yòng)，這一關鍵結論，為(wèi)開發源于間充質(zhì)幹細胞的無細胞産(chǎn)品鋪平了道路。

間充質(zhì)幹細胞在臨床上的價值

随着對間充質(zhì)幹細胞的不斷深入研究，目前已收獲了不少有(yǒu)關間充質(zhì)幹細胞治療疾病的好消息。當前全球獲批上市的幹細胞治療産(chǎn)品中(zhōng)，絕大多(duō)數屬于間充質(zhì)幹細胞。

全球獲批上市的近20款幹細胞産(chǎn)品

下面是間充質(zhì)幹細胞的臨床前研究和臨床試驗較為(wèi)突出的研究發現：

01# 明顯減輕了免疫性疾病的臨床症狀

間充質(zhì)幹細胞在免疫性疾病方面總是具(jù)有(yǒu)特定的優勢，1848隻動物(wù)實驗結果證明間充質(zhì)幹細胞在預防急性移植物(wù)抗宿主病死亡和減輕臨床症狀方面具(jù)有(yǒu)明顯療效。在小(xiǎo)鼠肝硬化模型中(zhōng)明顯看到注射間充質(zhì)幹細胞後，有(yǒu)效改善了肝纖維化并促進了肝細胞增殖。近年來，也有(yǒu)越來越多(duō)的與間充質(zhì)幹細胞治療免疫性疾病的人體(tǐ)臨床試驗結果報道。

02# 促進骨修複，抑制細胞凋亡

研究發現，間充質(zhì)幹細胞能(néng)夠安(ān)全有(yǒu)效的促進骨缺損修複，例如利用(yòng)間充質(zhì)幹細胞聯合生物(wù)支架治療颞骨缺損以及間充質(zhì)幹細胞治療椎骨缺損均取得了積極結果；2019年和2021年的多(duō)項研究顯示間充質(zhì)幹細胞抑制了小(xiǎo)膠質(zhì)細胞凋亡，并減輕機體(tǐ)炎症反應。近年來，間充質(zhì)幹細胞在骨科(kē)疾病領域開展了大量的研究與應用(yòng)，成功案例相繼被國(guó)内外報道。

03# 成為(wèi)心血管疾病最有(yǒu)前途的再生方法之一

越來越多(duō)的臨床前及臨床研究均證實間充質(zhì)幹細胞可(kě)以通過免疫調節、新(xīn)生血管形成、内源性修複、抑制纖維化和現有(yǒu)心肌細胞增殖等機制改善心髒功能(néng)。

04#大量臨床試驗進入正軌

目前，已經有(yǒu)近1300項有(yǒu)關間充質(zhì)幹細胞治療多(duō)種疾病的臨床應用(yòng)，其中(zhōng)超過485項研究正在進行，已有(yǒu)370項研究已經完成臨床試驗。這些臨床試驗多(duō)圍繞肌肉骨骼疾病、中(zhōng)樞神經系統疾病、免疫系統疾病、傷口與創傷、風濕病、關節病、關節炎、血管病、呼吸系統疾病、消化系統疾病以及胃腸道疾病開展。

間充質(zhì)幹細胞治療産(chǎn)品的挑戰

基于以上前期研究，目前全球已有(yǒu)多(duō)家機構将間充質(zhì)幹細胞療法商(shāng)業化。全球已有(yǒu)10餘款基于間充質(zhì)幹細胞的療法獲得了FDA批準。

盡管如此，間充質(zhì)幹細胞也面臨着多(duō)種挑戰。

首先是間充質(zhì)幹細胞的組織來源，雖然間充質(zhì)幹細胞幾乎存在于所有(yǒu)組織，但是這些細胞在受體(tǐ)組織中(zhōng)的存活率和植入率通常較低，且某些分(fēn)離手段可(kě)能(néng)改變間充質(zhì)幹細胞的生物(wù)學(xué)特性，從而出現臨床實驗結果的差異性。因此未來在間充質(zhì)幹細胞分(fēn)離及制備上有(yǒu)待标準化發展。

其次就是臨床仍需要更多(duō)證據，雖然目前已經有(yǒu)不少關于間充質(zhì)幹細胞的臨床試驗，但是支持間充質(zhì)幹細胞體(tǐ)内分(fēn)化的證據還是相對稀少，且具(jù)有(yǒu)争議。

另外，微環境對間充質(zhì)幹細胞的活性以及功能(néng)也存在影響，如氧飽和度、Toll樣受體(tǐ)、炎症反應等。間充質(zhì)幹細胞是一種反應性細胞，因為(wèi)它們能(néng)感知組織環境并相應的調整其特征，也正是這種調整，可(kě)能(néng)會影響它在體(tǐ)内的功能(néng)發揮。

同樣，在普遍用(yòng)于臨床研究前，間充質(zhì)幹細胞穩定有(yǒu)效的生産(chǎn)培養條件、作(zuò)用(yòng)的途徑和劑量以及血液相容性等問題都需要大量實驗不斷證實。另外間充質(zhì)幹細胞的低免疫原性仍然需要更加深入的考究。

間充質(zhì)幹細胞臨床發展的優化之路

任何一項新(xīn)技(jì )術的成功都不是簡單容易的，都需要不斷的完善和蛻變。但毋庸置疑的是，間充質(zhì)幹細胞成為(wèi)了臨床治療疾病的必經之路，不過這條路仍然需要更多(duō)的探索才能(néng)迎來最終的成功。未來，臨床發展的優化之路可(kě)以考慮多(duō)方向進行。

（1）無細胞療法脫穎而出

如前所述，從間充質(zhì)幹細胞中(zhōng)分(fēn)離出來的細胞外囊泡作(zuò)為(wèi)無細胞療法具(jù)有(yǒu)不少優勢，細胞外囊泡更容易獲得、提取和儲存、成本更低，體(tǐ)積更小(xiǎo)，也就具(jù)有(yǒu)更小(xiǎo)的血管堵塞風險。不僅如此，細胞外囊泡同樣具(jù)有(yǒu)與間充質(zhì)相似的功能(néng)，Vakhshiteh等人發現細胞外囊泡同樣與腫瘤發生、進展、血管生成相關，表現出了顯著的腫瘤抑制作(zuò)用(yòng)。

（2）做好質(zhì)量把關

确定間充質(zhì)幹細胞表面标志(zhì)物(wù)、形态學(xué)、分(fēn)化儲能(néng)、衰老狀态、免疫表型等都與間充質(zhì)幹細胞的提取、儲存及臨床療效緊密相關。如間充質(zhì)幹細胞的功能(néng)和特性在凍融條件下容易發生變化，因此間充質(zhì)幹細胞的生産(chǎn)必須符合良好的生産(chǎn)規範原則。

（3）特異性的臨床預測工(gōng)具(jù)是基礎

基于組學(xué)的生物(wù)标記物(wù)是區(qū)分(fēn)具(jù)有(yǒu)不同特征的間充質(zhì)幹細胞的革命性新(xīn)方法，組學(xué)在不同培養條件下的表征能(néng)夠解釋間充質(zhì)幹細胞的治療潛力，此外，轉錄組分(fēn)析還能(néng)了解間充質(zhì)幹細胞的功能(néng)和分(fēn)化潛能(néng)。可(kě)見，預測工(gōng)具(jù)的進步為(wèi)間充質(zhì)幹細胞早日進入臨床提供了進一步的保障。

• 近年來由于具(jù)有(yǒu)免疫調節功能(néng)以及分(fēn)化成各種細胞的能(néng)力，間充質(zhì)幹細胞成為(wèi)再生醫(yī)學(xué)的種子細胞，并且随着幹細胞分(fēn)離、培養和分(fēn)化等相關技(jì )術日趨成熟，使間充質(zhì)幹細胞在臨床中(zhōng)用(yòng)于各種組織器官修複和再生成為(wèi)可(kě)能(néng)。

  
  

• 間充質(zhì)幹細胞的“再生性能(néng)”和“愈合性能(néng)”給人類疾病治療帶來了新(xīn)的光明和希望。間充質(zhì)幹細胞廣泛存在于人類組織和器官中(zhōng)，尤其在胎兒的圍産(chǎn)組織（胎盤、臍帶、羊膜等）中(zhōng)含量非常豐富，且免疫原性很(hěn)低。間充質(zhì)幹細胞的臨床研究呈現爆炸性增長(cháng)，在疾病治療中(zhōng)顯現出巨大應用(yòng)潛力，以間充質(zhì)幹細胞為(wèi)代表的現代生物(wù)醫(yī)學(xué)的進步已勢不可(kě)擋。

  
  

• 希望與挑戰并存，相信未來間充質(zhì)幹細胞一定能(néng)為(wèi)多(duō)系統的疑難疾病提供新(xīn)的治療策略，讓我們拭目以待吧！