近來，我國(guó)幹細胞治療脊髓損傷的臨床研究有(yǒu)了新(xīn)的進展：

• 1.上海市同濟醫(yī)院于2022年6月至2023年12月開展“人源性神經幹細胞治療脊髓損傷安(ān)全性與初步有(yǒu)效性評價”正在招募脊髓損傷志(zhì)願受試者。

• 2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院脊柱外科(kē)主任劉浩團隊傳來消息，1名(míng)因外傷性脊髓損傷導緻下半身癱瘓的中(zhōng)年男子接受了間充質(zhì)幹細胞，成為(wèi)首批在四川大學(xué)華西醫(yī)院脊柱外科(kē)接受“同種異體(tǐ)臍帶間充質(zhì)幹細胞治療脊髓損傷臨床研究”的患者。目前首例接受治療的患者，已完成4次間充質(zhì)幹細胞制劑注射，尚未見不良反應。

這些進展讓人們在新(xīn)的一年裏對幹細胞治療脊髓損傷有(yǒu)着更大的期待！

當前，随着幹細胞研究的不斷深入，越來越多(duō)的學(xué)者緻力于将間充質(zhì)幹細胞等不同類型幹細胞應用(yòng)到脊髓損傷治療相關的研究中(zhōng)。截止至目前，已有(yǒu)36項注冊的間充質(zhì)幹細胞治療脊髓損傷相關臨床試驗登記注冊在clinicaltrials.gov。今天我們将給大家分(fēn)享2020年後發表的關于間充質(zhì)幹細胞治療完全性脊髓損傷的研究成果。

No.1

患者神經感覺功能(néng)獲得改善

一項針對間充質(zhì)幹細胞治療慢性完全性脊髓損傷的臨床研究成果在2021年發表于《Cytotherapy》，這是一項随機、雙盲交叉對照試驗。該試驗将10名(míng)慢性完全性胸段（T3-11）脊髓損傷患者随機分(fēn)為(wèi)接受單劑量人間充質(zhì)幹細胞鞘内注射治療組和安(ān)慰劑組，在試驗開始時，治療幹預後的1個月、3個月、6個月分(fēn)别對10名(míng)患者進行神經系統相關評估（在6個月後治療組和安(ān)慰機組互換，保障實驗參與者均得到治療）[6]。

圖片來源【6】

臨床試驗結果：三分(fēn)之二的患者在神經感覺方面均有(yǒu)恢複，而相較于對照組，間充質(zhì)幹細胞治療組在6個月内的改善更明顯。具(jù)體(tǐ)而言，在臍帶間充質(zhì)幹細胞鞘内注射後，與開始治療時相比，針刺感覺的變化在3個月時顯著好轉，在6個月時達到最大改善。

除此之外，個别患者的膀胱最大容量和順應性較前改善，膀胱神經源性功能(néng)亢進和外括約肌協同失調發生率較前減低。如圖所示：

圖片來源【6】

雖然評估結果發現治療組患者在受損脊髓平面以下的感覺得到明顯改善，膀胱容量和順應性增加，括約肌協同失調減少。但是由于臨床實驗參與人數過少，針對下肢運動誘發電(diàn)位（MEPs）、感覺誘發電(diàn)位（SEPs）、生活質(zhì)量評估、膀胱及直腸等方面的評估未見特殊統計學(xué)意義。

總而言之，該臨床試驗可(kě)以初步證明人臍帶來源的間充質(zhì)幹細胞鞘内移植是一種安(ān)全的治療措施。慢性完全性脊髓損傷患者單次鞘内輸注間充質(zhì)幹細胞可(kě)誘導損傷部位附近神經節段的感覺功能(néng)改善。

No.2

臍帶間充質(zhì)幹細胞治療具(jù)有(yǒu)顯著效果

2020年9月發表于《Neural Regeneration Research》雜志(zhì)上一篇研究闡述了臍帶來源間充質(zhì)幹細胞治療急性完全性脊髓損傷的結果。該臨床試驗得到了初步結論是人臍帶間充質(zhì)幹細胞可(kě)以促進急性脊髓損傷後神經功能(néng)的恢複，具(jù)有(yǒu)顯著的治療效果【7】。

在該臨床試驗中(zhōng)，研究者将20名(míng)急性完全性頸（C4-C7）脊髓損傷患者随機分(fēn)為(wèi)常規治療+臍帶間充質(zhì)細胞治療組和常規治療對照組，在接受幹細胞治療的12個月後進行随訪評估。随訪評估内容包括：美國(guó)脊髓損傷協會評分(fēn)（ASIA scores）、日常生活活動評分(fēn)（ADL scores）、膀胱殘餘尿量、磁共振成像（MRI）、電(diàn)生理(lǐ)。

神經功能(néng)評估方面：臍帶間充質(zhì)幹細胞治療組中(zhōng)，9名(míng)患者（45%）從治療前的ASIA分(fēn)級的 A級改善到B級，2名(míng)患者（10%）從A級改善到C級。然而，在對照組中(zhōng)ASIA分(fēn)級沒有(yǒu)改善。ADL評分(fēn)是确認神經功能(néng)恢複程度的重要評估手段。結果顯示，1名(míng)患者在治療12個月後恢複了左小(xiǎo)指的屈伸。治療組在幹細胞移植前後的運動和ADL評分(fēn)均有(yǒu)顯著改善，而對照組則無顯著差異。如圖所示：

圖片來源【7】

幹細胞治療組和對照組患者運動、感覺和ADL評分(fēn)的比較（Motor score:運動評分(fēn)；Sensory score：感覺評分(fēn)；ADL score：日常生活活動評分(fēn)；Treatment group：幹細胞治療組；Control group：對照組；Before transplantation：臍帶間充質(zhì)幹細胞移植前；After transplantation：臍帶間充質(zhì)幹細胞移植後）

膀胱直腸功能(néng)恢複方面：幹細胞治療組12個月後的殘餘尿量測定明顯低于治療前殘餘尿量測定。然而，對照組的殘餘尿量在實驗前後沒有(yǒu)顯著差異。在幹細胞治療組中(zhōng)，2名(míng)患者在12個月後部分(fēn)恢複排尿和排便。反之，在為(wèi)期12個月的随訪期間，對照組的腸道和膀胱功能(néng)沒有(yǒu)明顯改變。

磁共振成像（T2WI）和彌散張量成像（DTI）：在治療組中(zhōng)，T2WI顯示治療前脊髓有(yǒu)空洞，而在幹細胞治療後的12個月該空洞消失，同時新(xīn)生出現神經纖維樣條紋，并且植入含有(yǒu)臍帶間充質(zhì)幹細胞的脊髓直徑略有(yǒu)增加（圖B1、B2、B5和B6）。與幹細胞植入術前DTI相比，12個月時的DTI成像可(kě)見有(yǒu)新(xīn)生的連續纖維形成（圖B3、B4、B7和B8）。在對照組中(zhōng)，入組前後的T2WI顯示損傷部位的空洞沒有(yǒu)明顯變化，DTI也沒有(yǒu)顯示任何連續纖維信号（圖A1–A8）。如圖所示：

圖片來源【7】磁共振成像（T2WI）和彌散張量成像（DTI）

運動誘發電(diàn)位（MEP）方面：在治療組中(zhōng)，2名(míng)患者在治療前沒有(yǒu)MEP信号（圖A），但在治療後12個月下肢出現明顯MEP（圖B）。在治療前就表現出少量MEP活動的患者中(zhōng)，有(yǒu)9名(míng)的MEP潛伏期和振幅有(yǒu)所改善，而其他(tā)9名(míng)沒有(yǒu)任何變化。在對照組中(zhōng)，沒有(yǒu)患者運動誘發電(diàn)位活性改善。

體(tǐ)感誘發電(diàn)位（SSEP）方面：在治療組中(zhōng)，與幹細胞移植術前測量值相比，12個月後，2名(míng)患者的下肢SSEP潛伏期和振幅顯著改善（圖C和D）。對照組的患者SSEP活性無改善。

圖片來源【7】臍帶間充質(zhì)幹細胞治療後神經電(diàn)生理(lǐ)學(xué)的改變

這些臨床試驗通過多(duō)維度評估證明了人臍帶間充質(zhì)幹細胞可(kě)以促進急性脊髓損傷後神經功能(néng)的恢複。

No.3

小(xiǎo)結與展望

越來越多(duō)的研究發現[1-4]，間充質(zhì)幹細胞通過多(duō)種作(zuò)用(yòng)機制來治療脊髓損傷，間充質(zhì)幹細胞能(néng)夠分(fēn)泌神經營養因子，起到神經保護的作(zuò)用(yòng)；通過自身免疫調節作(zuò)用(yòng)，躲避移植免疫反應的同時減少脊髓損傷後的二次炎性損傷；具(jù)有(yǒu)促進軸突再生的能(néng)力，能(néng)夠抑制脊髓損傷處膠質(zhì)瘢痕形成，可(kě)以促進脊髓髓鞘再生，改善損傷後的神經傳導，同時因具(jù)有(yǒu)多(duō)向分(fēn)化能(néng)力，能(néng)夠增殖分(fēn)化成為(wèi)神經細胞來修複損傷組織。

圖片來源【5】

然而，間充質(zhì)幹細胞治療脊髓損傷的臨床研究仍然存在較多(duō)局限性【8-9】，比如間充質(zhì)幹細胞移植到受損脊髓後的存活率和成功分(fēn)化為(wèi)神經元的比例較低；間充質(zhì)幹細胞移植治療仍然存在感染等風險，并且目前對于間充質(zhì)幹細胞植入損傷後脊髓的時機、位置和方式尚不清楚，以及間充質(zhì)幹細胞聯合其他(tā)治療方式的有(yǒu)效性仍未明确。未來，還需要更多(duō)随機對照臨床試驗證實間充質(zhì)幹細胞治療脊髓損傷的可(kě)行性。

參考文(wén)獻：

1.  AN H, LI Q, WEN J. Bone marrow mesenchymal stem cells encapsulated thermalresponsive hydrogel network bridges combined photo-plasmonic nanoparticulate system for the treatment of urinary bladder dysfunction after spinal cord injury. J Photochem Photobiol B. 2020;203:111741.

2.  NAKAJIMA H, UCHIDA K, GUERRERO AR, et al. Transplantation of mesenchymal stem cells promotes an alternative pathway of macrophage activation and functional recovery after spinal cord injury. J Neurotrauma. 2012;29(8):1614-1625.

3.  GUO S, PERETS N, BETZER O, et al. Intranasal Delivery of Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Loaded with Phosphatase and Tensin Homolog siRNA Repairs Complete Spinal Cord Injury. ACS Nano. 2019;13(9):10015-10028.

4.       KADOYA K, LU P, NGUYEN K, et al. Spinal cord reconstitution with homologous neural grafts enables robust corticospinal regeneration. Nat Med. 2016; 22(5):479-487.

5.      孫建威, 楊新(xīn)明, 安(ān)小(xiǎo)剛. 多(duō)種方法提高骨髓間充質(zhì)幹細胞移植治療脊髓損傷的效果[J]. 中(zhōng)國(guó)組織工(gōng)程研究, 2022, 26(13):6.

6.      Albu S, Kumru H, Coll R, et al. Clinical effects of intrathecal administration of expanded Wharton jelly mesenchymal stromal cells in patients with chronic complete spinal cord injury: A randomized controlled study[J]. Cytotherapy, 2021, 23(2): 146-156.

7.      Wu-Sheng D, Ma K, Liang B, et al. Collagen scaffold combined with human umbilical cord-mesenchymal stem cells transplantation for acute complete spinal cord injury[J]. Neural Regeneration Research, 2020, 15(9): 1686-1700.

8.       LI X, ZHAN J, HOU Y, et al. Coenzyme Q10 Regulation of Apoptosis and Oxidative Stress in H2O2 Induced BMSC Death by Modulating the Nrf-2/NQO-1 Signaling Pathway and Its Application in a Model of Spinal Cord Injury. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:6493081.

9.       TSUMURAYA T, OHTAKI H, SONG D, et al. Human mesenchymal stem/stromal cells suppress spinal inflammation in mice with contribution of pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide (PACAP). J Neuroinflammation. 2015;12:35.