小(xiǎo)兒腦癱是造成兒童終身殘疾常見的原因，目前多(duō)數治療方法旨在改善患者的功能(néng)和活動參與，同時盡可(kě)能(néng)減少使病情惡化的因素。盡管現代醫(yī)學(xué)在預防和改善腦損傷方面取得了較大的進展，但是目前還沒有(yǒu)能(néng)夠治愈腦癱的方法。幹細胞移植作(zuò)為(wèi)一個新(xīn)的治療方向，在基礎研究和臨床試驗都取得了一些進展。

一、小(xiǎo)兒腦癱概述

腦癱是一種運動和姿勢發育持續性障礙的綜合征，這種綜合征是由發育中(zhōng)胎兒或嬰幼兒腦部的非進行性損傷引起的，腦癱同時常伴有(yǒu)感知覺、認知、交流、行為(wèi)障礙、癫痫以及繼發性骨骼肌肉等問題，需要廣泛和多(duō)學(xué)科(kē)的管理(lǐ)。根據腦癱的流行病學(xué)報道，每個國(guó)家的發病率都不一樣，腦癱全球平均的發病率大緻為(wèi)2%，而我國(guó)的發病率為(wèi)2．48%，略高于全球平均發病率。

新(xīn)生兒重症監護和圍産(chǎn)期護理(lǐ)技(jì )術的進步提高了新(xīn)生兒的存活率，尤其是低出生體(tǐ)重和極低出生體(tǐ)重的新(xīn)生兒的存活率，同時随着二胎政策在中(zhōng)國(guó)的實施，許多(duō)家庭開始計劃生育二胎，但是部分(fēn)該女性的年齡超過35歲，而早産(chǎn)，孕母高齡是導緻腦癱的重要因素，相關研究表明早産(chǎn)兒腦癱的患病率呈指數增長(cháng)，例如，與足月兒相比，孕33周之前出生的嬰兒發生腦癱的風險要高30倍。這不僅增加了患者及其家庭的負擔，對醫(yī)療衛生系統來說也是一個巨大的挑戰。

二、小(xiǎo)兒腦癱治療現狀

目前治療腦癱的方法有(yǒu)很(hěn)多(duō)，如物(wù)理(lǐ)治療、作(zuò)業治療、假肢矯形、藥物(wù)幹預、高壓氧治療、外科(kē)手術等，但是上述治療方法幾乎都是以改善患者活動和功能(néng)參與為(wèi)目的，都不能(néng)完全治愈腦癱。此外，盡管低溫療法可(kě)以明顯降低圍産(chǎn)期缺氧嬰兒的病死率和減輕殘疾，但是在接受低溫治療中(zhōng)，仍然有(yǒu)40%～50%的患兒死亡或者形成嚴重的神經功能(néng)障礙。

近年來，幹細胞療法作(zuò)為(wèi)多(duō)種新(xīn)生兒疾病的治療手段正在迅速發展，多(duō)項動物(wù)實驗和臨床研究表明幹細胞移植治療腦癱是安(ān)全有(yǒu)效，這為(wèi)腦癱患兒及其家庭帶來了新(xīn)的曙光。

三、幹細胞治療小(xiǎo)兒腦癱

臨床研究1

一項2021年伊朗德(dé)黑蘭醫(yī)科(kē)大學(xué)的發表在國(guó)際期刊《StemCellResearch&Therapy》上的臨床雙盲實驗，證明了幹細胞療法治療腦癱的有(yǒu)效性。

臨床研究：腦癱鞘内注射臍帶組織間充質(zhì)幹細胞後的臨床和影像學(xué)結果

目的：評估腦癱(CP)患者鞘内注射臍帶組織間充質(zhì)幹細胞的安(ān)全性和有(yǒu)效性。

方法：痙攣性CP患者(4-14歲)按1:1的比例被分(fēn)配接受UCT-MSC或假手術。實驗組給予單劑量(2×107)細胞。在假手術控制臂的下背部進行小(xiǎo)針穿刺。所有(yǒu)人都被注射了鎮定劑以防止意識覺醒。主要終點是大運動功能(néng)測量(GMFM)-66從基線(xiàn)到術後12個月的平均變化。同時評估改良阿什沃思量表(MAS)、兒童殘疾評估量表(PEDI)和CP生活質(zhì)量(CP-qol)的平均變化。次要終點是皮質(zhì)脊髓束(CST)和後丘腦輻射(PTR)的分(fēn)數各向異性(FA)和平均擴散率(MD)的平均變化。

結果：每組36人。幹預12個月後，UCT-MSC組的GMFM-66平均評分(fēn)明顯高于基線(xiàn)和對照組。PEDI總分(fēn)也有(yǒu)所增加。細胞注射12個月後MAS評分(fēn)的平均變化較基線(xiàn)下降和對照組。在CP-QoL方面，對照組在朋友和家庭、參與活動、交流等方面的平均變化高于對照組，具(jù)有(yǒu)較大的效應量。DTI分(fēn)析顯示，實驗組平均FA增加，MD降低；與基線(xiàn)相比。平均變化明顯高于對照組。

結論：UCT-MSC移植是安(ān)全的，可(kě)以改善臨床和影像學(xué)結果。

臨床研究2

一項2019年中(zhōng)國(guó)人民(mín)解放軍總醫(yī)院的臨床研究發表在國(guó)際期刊《StemCellResearch&Therapy》，證明了幹細胞療法治療腦癱的有(yǒu)效性。

臨床研究：果凍幹細胞（hWJSC）移植改善小(xiǎo)兒腦癱

目的：調查移植細胞劑量與腦癱（CP）兒童療效之間的劑量效應關系

方法：接受一次或兩次細胞療法治療的CP兒童（四次或八次腰椎穿刺）被招募到這項研究中(zhōng)。根據粗大運動功能(néng)測量（GMFM）和精(jīng)細運動功能(néng)測量（FMFM）的量表進行運動功能(néng)評估。通過-test分(fēn)析兩個不同組獲得的測量數據。采用(yòng)單因素重複測度分(fēn)析法對基線(xiàn)和移植後6~12個月獲得的數據進行比較，滿足Mauchly球形度試驗條件。

結果：完成随訪的57例小(xiǎo)兒CP患者（包括35例男性和22例女性患者）的結果表明，細胞治療後大肌和精(jīng)細運動功能(néng)得到改善。有(yǒu)趣的是，接受一個療程移植的患者的GMFM和FMFM評分(fēn)在治療後6個月顯着增加。此外，另一個移植過程進一步改善了兒童的粗大和精(jīng)細運動功能(néng)。移植後6個月的GMFM和FMFM評分(fēn)明顯高于基線(xiàn)，呈線(xiàn)性上升趨勢。GMFM中(zhōng)沒有(yǒu)性别差異。有(yǒu)趣的是，FMFM的B和C維度的男性和女性患者之間存在顯着差異。這些結果揭示了對幹細胞治療的性别相關易感性，特别是對上肢關節的運動能(néng)力和抓握能(néng)力。同樣，在≤3歲的人群中(zhōng)，在GMFM的維度A（躺卧和滾動）中(zhōng)觀察到的改善幾乎是指數級的，并顯示出二次趨勢。快速FMM的結果與GMFM的結果相似。此外，運動功能(néng)的改善與年齡無關。

結論：在這項研究中(zhōng)，揭示了CP兒童對幹細胞治療表現出性别或年齡依賴性反應;這些結果揭示了這種方法在特定人群中(zhōng)的臨床應用(yòng)。

臨床研究3

一項2017年浙江大學(xué)發表的臨床研究證明了自體(tǐ)骨髓間充質(zhì)幹細胞治療腦癱的有(yǒu)效性。

臨床研究：自體(tǐ)骨髓間充質(zhì)幹細胞轉化神經幹細胞移植治療腦癱30例

目的：觀察自體(tǐ)骨髓間充質(zhì)幹細胞（hMSCs）轉化神經幹細胞治療腦癱的臨床效果。

方法：30例腦癱患兒,其中(zhōng)男14例,女16例,年齡在1-32歲,為(wèi)移植組,根據患者的運動能(néng)力組内根據GMFCS分(fēn)為(wèi)III級組11例,IV級組9例,V級組10例。同時選擇年齡、性别及疾病嚴重程度相仿的30例來我院就診的腦癱患兒（因為(wèi)經濟等原因拒絕神經幹細胞移植治療者）設立對照組。移植組采用(yòng)自體(tǐ)骨髓間充質(zhì)幹細胞轉化神經幹細胞移植治療和運動功能(néng)鍛煉為(wèi)主的康複治療,對照組僅僅給予運動鍛煉為(wèi)主的康複治療,采用(yòng)腦癱患兒粗大運動功能(néng)評定（GMFM）量表評價移植組和對照組在治療前和治療後1個月、3個月、6個月的GMFM得分(fēn)。

結果：1）移植組治療後1個月、3個月、6個月的GMFM較GMFM0上升率均明顯高于對照組（p＜均0.001）,表明移植組運動能(néng)力康複較對照組者明顯快。

2）GMGCS分(fēn)級Ⅳ級患者在治療後1個月的GMFM的上升值比Ⅲ級和V級的患者的上升值均高,Ⅳ級患者在治療後1,3,6個月的GMFM較GMFM0的上升值均高于Ⅲ級患者,顯示Ⅳ級患者較Ⅲ級和Ⅴ級患者移植治療後運動能(néng)力的改善明顯。

3）兩組治療後1個月的語言商(shāng)及與治療前語言商(shāng)比較上升值無統計學(xué)差異,治療後3個月和6個月時語言商(shāng)較治療前的上升值兩組比較有(yǒu)差異（P＜0.05）。

結論：自體(tǐ)骨髓間充質(zhì)幹細胞轉化神經幹細胞移植治療腦癱安(ān)全,有(yǒu)效,對腦癱患兒的運動功能(néng)改善明顯,在移植後1個月明顯顯效,而語言的改善在治療後3個月以後才逐漸表現。

四、總結與展望

數據統計顯示，多(duō)個國(guó)家已經報道了至少20項針對有(yǒu)發生腦癱風險患兒或腦損傷患兒的細胞治療的臨床試驗，還統計到9項随機研究正在進行中(zhōng)，一項在美國(guó)進行，三項在韓國(guó)進行，五項在中(zhōng)國(guó)進行。

圖為(wèi)已發布的臨床試驗

随着對腦癱的深入研究，各種治療方法不斷湧現，但是多(duō)數方法隻能(néng)延緩疾病的進展，至今還沒有(yǒu)能(néng)夠治愈腦癱的方法。考慮到腦癱患者随着年齡的增長(cháng)，功能(néng)需求會有(yǒu)所變化，同時鑒于腦癱患者受損的中(zhōng)樞神經具(jù)有(yǒu)一定的可(kě)塑性，所以應該着重關注治療方法的安(ān)全性和有(yǒu)效性。

随着臨床前研究到臨床試驗的結果表明，幹細胞移植治療腦癱有(yǒu)着巨大的潛力，但是在細胞治療方面，仍然有(yǒu)許多(duō)挑戰，如幹細胞的來源，制備，移植途徑，移植劑量和移植時機都對療效有(yǒu)着深遠(yuǎn)的影響，以上相關參數還需要進一步探索以制定嚴謹的治療方案。而且盡管幹細胞移植後較少産(chǎn)生嚴重的不良反應，但是出現的一些并發症，如畏寒，發燒，過敏性休克，排斥反應等，也不容忽視。此外，還需要繼續研究腦癱的發病機制和幹細胞移植驅動損傷恢複的作(zuò)用(yòng)機制，為(wèi)細胞療法提供更多(duō)的證據和科(kē)學(xué)的支持，從而促進幹細胞治療腦癱的臨床轉化。

參考文(wén)獻

[1]易沙沙,羅凱旋,陳茉弦,敖麗娟.幹細胞移植治療小(xiǎo)兒腦癱的現狀和進展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2020,33(10):1098-1104.DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2020.10.017.

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[4]王亞莉. 自體(tǐ)骨髓間充質(zhì)幹細胞轉化神經幹細胞移植治療腦癱30例[D].浙江大學(xué),2017.