普利茲克分(fēn)子工(gōng)程學(xué)院的研究人員檢查了參與 COVID 病毒複制過程的蛋白質(zhì) Nsp13。

普利茲克分(fēn)子工(gōng)程學(xué)院的研究希望找到對抗變異的藥物(wù)。

COVID-19的許多(duō)治療方法都集中(zhōng)在病毒用(yòng)來與人體(tǐ)細胞結合的刺突蛋白上。雖然這些治療對原始變體(tǐ)效果很(hěn)好，但它們可(kě)能(néng)對未來的變體(tǐ)無效。例如，Omicron 變體(tǐ)有(yǒu)幾個尖峰突變。

普利茲克分(fēn)子工(gōng)程學(xué)院教授 Juan de Pablo 和他(tā)的團隊使用(yòng)先進的計算模拟來檢查另一種對病毒複制至關重要并且在不同冠狀病毒中(zhōng)保持相對一緻的蛋白質(zhì)。這種稱為(wèi) Nsp13 的蛋白質(zhì)屬于一類稱為(wèi)解旋酶的酶，它在病毒複制過程中(zhōng)發揮作(zuò)用(yòng)。

通過這項工(gōng)作(zuò)，科(kē)學(xué)家們還發現了三種可(kě)以與 Nsp13 結合并抑制病毒複制的不同化合物(wù)。鑒于冠狀病毒變體(tǐ)中(zhōng)解旋酶序列的一緻性，這些抑制劑可(kě)以作(zuò)為(wèi)設計靶向解旋酶以治療 COVID-19 的藥物(wù)的寶貴起點。

“我們目前隻有(yǒu)一種針對 COVID-19 的治療方法，随着病毒的變異，我們絕對需要針對刺突蛋白之外的不同構建塊，”de Pablo 說。“我們的工(gōng)作(zuò)揭示了小(xiǎo)分(fēn)子如何能(néng)夠調節病毒複制中(zhōng)有(yǒu)吸引力的靶标的行為(wèi)，并表明現有(yǒu)的分(fēn)子支架是 COVID 治療的有(yǒu)希望的候選者。”

結果發表在《科(kē)學(xué)進展》雜志(zhì)上。

破壞通信網絡

在過去的兩年裏，de Pablo 和他(tā)的團隊使用(yòng)先進的計算模拟來研究蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可(kě)以讓導緻 COVID-19 的病毒複制或感染細胞。這些模拟需要使用(yòng)強大的算法進行數月的極其苛刻的計算，最終揭示了病毒在分(fēn)子水平上的工(gōng)作(zuò)方式。

在這個項目中(zhōng)，合作(zuò)者檢查了蛋白質(zhì) Nsp13，它将雙鏈DNA解開成兩條單鏈——這是複制的關鍵步驟。此前，研究人員知道 Nsp13 進行了這種展開，但對這個過程的複雜動力學(xué)沒有(yǒu)很(hěn)好的了解。模拟揭示了蛋白質(zhì)内的多(duō)個結構域如何相互通信并協同作(zuò)用(yòng)以施加正确的解旋力。

“随着病毒的變異，我們絕對需要針對刺突蛋白之外的不同構建塊。”

—胡安(ān)·德(dé)·巴勃羅教授

他(tā)們還發現，一旦外部分(fēn)子與蛋白質(zhì)的某些位點結合，就會破壞這種通信網絡。這意味着蛋白質(zhì)不能(néng)再有(yǒu)效地解開 DNA，病毒複制變得更加困難。

幾種化合物(wù)已被報道為(wèi) Nsp13 抑制劑，但研究人員選擇了三種化合物(wù)在他(tā)們的模拟中(zhōng)進行測試：香蕉素、SSYA10-001 和 chromone-4c。

研究人員發現，這三者似乎都通過與某些位點結合并破壞蛋白質(zhì)網絡來有(yǒu)效地破壞 Nsp13 蛋白質(zhì)。現在，de Pablo 和他(tā)的合作(zuò)者正在與實驗者合作(zuò)，在實驗室中(zhōng)測試他(tā)們的結果。

一系列治療 COVID-19 的候選藥物(wù)

此前，該小(xiǎo)組使用(yòng)計算分(fēn)析來揭示藥物(wù)依布硒啉如何與病毒的主要蛋白酶或 MPro 結合。在另一項研究中(zhōng)，他(tā)們還揭示了抗病毒藥物(wù)瑞德(dé)西韋如何與病毒結合并幹擾病毒。他(tā)們還展示了化合物(wù)木(mù)犀草(cǎo)素如何抑制病毒的複制能(néng)力。

研究人員甚至利用(yòng)他(tā)們的模拟信息設計了一種治療 COVID-19 的新(xīn)藥，他(tā)們希望在未來幾個月内發布。

“我們繼續研究影響病毒不同部分(fēn)、不同蛋白質(zhì)的藥物(wù)，然後使用(yòng)實驗數據來确認它們的功效，”de Pablo 說。“我們現在有(yǒu)一系列候選藥物(wù)，我們新(xīn)設計的藥物(wù)可(kě)能(néng)會改變未來治療 COVID-19 和新(xīn)型冠狀病毒的遊戲規則。”

參考文(wén)獻：Gustavo R. Perez-Lemus、Cintia A. Menéndez、Walter Alvarado、Fabian Byléhn 和 Juan J. de Pablo 于 1 月 7 日撰寫的“針對冠狀病毒的廣譜抗病毒藥物(wù)：SARS-CoV-2 NSP13 解旋酶抑制劑的分(fēn)子特征” 2022，科(kē)學(xué)進展。
DOI: 10.1126/sciadv.abj4526

該論文(wén)的其他(tā)作(zuò)者包括 Gustavo R. Perez-Lemus、Cintia A. Menéndez、Walter Alvarado 和 Fabian Byléhn。

資助：美國(guó)科(kē)學(xué)基金會