2022年1月6日，《科(kē)學(xué)》（Science）雜志(zhì)發表了一篇文(wén)章：來自賓夕法尼亞學(xué)的研究者在通過CAR-T靶向修複了受損纖維化的心肌細胞，使心髒恢複正常功能(néng)[1]。

　　雖然之前衆多(duō)研究均已表明CAR-T細胞能(néng)夠消除活化的心肌成纖維細胞，但與此同時，CAR-T細胞也會損傷到其餘正常的成纖維細胞，可(kě)能(néng)會給患者帶來長(cháng)期的健康帶來風險。而此團隊研究者為(wèi)了将CAR-T細胞用(yòng)于心肌纖維化治療，同時減小(xiǎo)安(ān)全風險，開發了一種在體(tǐ)内産(chǎn)生瞬時CAR-T細胞的方法，讓其僅在短時間發揮作(zuò)用(yòng)，從而盡可(kě)能(néng)避免影響其餘正常細胞。

　　他(tā)們将mRNA封裝(zhuāng)在氣泡狀的微型脂質(zhì)納米顆粒中(zhōng)，通過類似于mRNA疫苗的方式注射至小(xiǎo)鼠體(tǐ)内後，被封裝(zhuāng)的mRNA分(fēn)子被T細胞捕獲，使得T細胞獲得特異性靶向攻擊心肌成纖維細胞的能(néng)力。

　　如此精(jīng)準、快速的靶向治療，使得細胞療法在心髒疾病中(zhōng)的運用(yòng)更加成熟、更上一層樓。

　　關于心髒病與心髒纖維化

　　根據世界衛生組織公(gōng)布的十大死因名(míng)單，心髒病是全球第一大死因。心髒纖維化存在于所有(yǒu)類型的心髒疾病中(zhōng)[2]。心髒出現損傷後，心肌細胞會出現死亡，引發炎症和纖維化反應，而纖維化會導緻心髒組織僵硬、收縮功能(néng)障礙等，随着病情不斷發展則可(kě)能(néng)會出現心力衰竭。由于心髒纖維化通常與心血管疾病有(yǒu)關，因此人們正緻力于尋找抗纖維化治療方法。

　　免疫細胞治療心髒疾病

　　當心髒出現損傷時，機體(tǐ)會通過各種過程做出反應，來維持心髒的功能(néng)，而在這其中(zhōng)最為(wèi)核心的便是炎症以及免疫細胞信号。免疫系統會根據機體(tǐ)受傷情況，做出相應的反應，使得機體(tǐ)适應這一變化[3]。免疫系統對正常心髒功能(néng)和對損傷的反應有(yǒu)着很(hěn)重要的作(zuò)用(yòng)，這已經成為(wèi)令人興奮的研究領域。

　　當前，已在動物(wù)實驗中(zhōng)證實接受免疫T細胞治療的小(xiǎo)鼠比未接受免疫T細胞治療的小(xiǎo)鼠心髒纖維化程度要輕很(hěn)多(duō)[1]。此外，還發現心髒成纖維細胞活化蛋白是心髒發生纖維化的靶标分(fēn)子，而以該蛋白為(wèi)靶标的CAR-T細胞療法可(kě)以很(hěn)好的改善小(xiǎo)鼠心髒纖維化程度，其效果十分(fēn)顯著。

　　雖然還未真正運用(yòng)于臨床實驗中(zhōng)。但免疫系統對心髒損傷的反應是不容忽視的，合理(lǐ)利用(yòng)免疫細胞進行治療幹預有(yǒu)望為(wèi)心髒病提供新(xīn)的治療途徑。

　　圖片來自[3]

　　幹細胞治療心髒疾病

　　随着醫(yī)療技(jì )術的不斷完善，當前，全球有(yǒu)多(duō)個幹細胞治療心髒疾病的臨床項目正在進行中(zhōng)，至今共有(yǒu)389項在clinicaltrials.gov 網站上注冊的幹細胞治療心髒病的臨床研究項目。

　　在這些幹細胞臨床研究中(zhōng)，許多(duō)都采用(yòng)了間充質(zhì)幹細胞，因其在體(tǐ)内及體(tǐ)外均可(kě)以分(fēn)化為(wèi)心血管細胞，以及還可(kě)以對免疫系統起調控作(zuò)用(yòng)，降低了移植排斥的風險，所以，在心髒疾病治療領域給人們帶來了巨大的希望。

　　弗洛雷亞等人進行了一項研究（TRIDENT 研究）[4]，将缺血性心肌病患者分(fēn)為(wèi)兩組，經心内膜注射同種異體(tǐ)人骨髓間充質(zhì)幹細胞（根據注射細胞數量高低而劃分(fēn)為(wèi)高劑量組、低劑量組）。給藥 12 個月後，複查心髒相關指标。結果發現間充質(zhì)幹細胞治療改善了兩組患者心髒功能(néng)，兩組瘢痕大小(xiǎo)均減少，且在這期間未觀察到嚴重的治療相關不良事件。這些發現強調了使用(yòng)幹細胞治療對于心髒疾病的重要性。

　　圖片來自[4]

　　細胞外泌體(tǐ)治療心髒疾病

　　無細胞療法，顧名(míng)思義，便是采取細胞的分(fēn)泌物(wù)如外泌體(tǐ)等來對患者進行治療，而不是直接使用(yòng)細胞進行治療。當前衆多(duō)研究表明，間充質(zhì)幹細胞治療心血管疾病主要通過旁分(fēn)泌來發揮其功能(néng)。衆多(duō)動物(wù)實驗證實幹細胞分(fēn)泌的外泌體(tǐ)可(kě)改善小(xiǎo)鼠的心血管情況。

　　研究人員[5]在ACS Nano上發表了一篇文(wén)章，表示已經研發出一種微創的幹細胞外泌體(tǐ)噴霧劑，可(kě)幫助修複心肌梗塞後的心髒，當前，該噴霧劑已在大鼠模型中(zhōng)顯示出顯著療效。

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　　但是，目前該方法仍處于動物(wù)實驗階段，距離步入臨床研究仍需一段時間。有(yǒu)專家預測，未來将有(yǒu)促血管生成作(zuò)用(yòng)的外泌體(tǐ)結合到生物(wù)相容的 3D 結構（支架）中(zhōng)可(kě)能(néng)會為(wèi)心髒再生的概念開辟新(xīn)的視野[6]。

　　醫(yī)學(xué)技(jì )術的不斷發展，研究者的不斷探索，促進了心髒疾病治療領域的發展，堅持不懈的努力将會一層層撥開細胞治療以及無細胞治療的面紗，揭示其治療機制及作(zuò)用(yòng)，相信未來可(kě)期！

　　參考文(wén)獻：

　　[1]Rurik JG, Tombácz I, Yadegari A, Méndez Fernández PO, Shewale SV, Li L, Kimura T, Soliman OY, Papp TE, Tam YK, Mui BL, Albelda SM, Puré E, June CH, Aghajanian H, Weissman D, Parhiz H, Epstein JA. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 2022 Jan 7;375(6576):91-96.

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34990237/

　　[2] Wiśniewska J, Sadowska A, Wójtowicz A, Słyszewska M, Szóstek-Mioduchowska A. Perspective on Stem Cell Therapy in Organ Fibrosis: Animal Models and Human Studies. Life (Basel). 2021 Oct 11;11(10):1068.

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34685439/

　　[3] Rurik JG, Aghajanian H, Epstein JA. Immune Cells and Immunotherapy for Cardiac Injury and Repair. Circ Res. 2021 May 28;128(11):1766-1779. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318005. Epub 2021 May 27.

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34043424/

　　[4] Florea V, Rieger AC, DiFede DL, El-Khorazaty J, Natsumeda M, Banerjee MN, Tompkins BA, Khan A, Schulman IH, Landin AM, Mushtaq M, Golpanian S, Lowery MH, Byrnes JJ, Hendel RC, Cohen MG, Valasaki K, Pujol MV, Ghersin E, Miki R, Delgado C, Abuzeid F, Vidro-Casiano M, Saltzman RG, DaFonseca D, Caceres LV, Ramdas KN, Mendizabal A, Heldman AW, Mitrani RD, Hare JM. Dose Comparison Study of Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Patients With Ischemic Cardiomyopathy (The TRIDENT Study). Circ Res. 2017 Nov 10;121(11):1279-1290.

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28923793/

　　[5] Yao J, Huang K, Zhu D, Chen T, Jiang Y, Zhang J, Mi L, Xuan H, Hu S, Li J, Zhou Y, Cheng K. A Minimally Invasive Exosome Spray Repairs Heart after Myocardial Infarction. ACS Nano. 2021 Jun 21.

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34152126/

　　[6] Ghodrat S, Hoseini SJ, Asadpour S, Nazarnezhad S, Alizadeh Eghtedar F, Kargozar S. Stem cell-based therapies for cardiac diseases: The critical role of angiogenic exosomes. Biofactors. 2021 May;47(3):270-291

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33606893/