原創 Seven 我是科(kē)學(xué)家iScientist

心髒纖維化（受損心髒組織變硬和形成疤痕）是心髒病的一個标志(zhì)，并且在心髒疾病惡化為(wèi)心力衰竭中(zhōng)發揮關鍵作(zuò)用(yòng)。但目前，針對這種心髒纖維化的治療手段仍然非常有(yǒu)限。

近期，來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究者報道了一項新(xīn)的研究，通過CAR-T修複受損纖維化的心肌細胞，使心髒恢複正常功能(néng)。該成果于2022年1月6日發表在《科(kē)學(xué)》（Science）雜志(zhì)。

該成果于2022年1月6日發表在《科(kē)學(xué)》雜志(zhì) | Science

何為(wèi)CAR-T療法？

CAR-T即“嵌合抗原受體(tǐ)T細胞免疫”，是一種細胞免疫治療方法。這種方法能(néng)夠利用(yòng)宿主的T細胞，通過基因編輯技(jì )術對其進行改造後，再将其注入患者體(tǐ)内，令其特異性識别并殺死癌細胞。

CAR-T療法已經在急性白血病、非霍奇金淋巴瘤中(zhōng)取得較好的臨床療效。2021年國(guó)内廣泛報道的“120萬一針治愈癌症”，其背後正是用(yòng)到CAR-T。目前，已經有(yǒu)不少國(guó)家的癌症患者接受了這種療法。

因此，人們又(yòu)開始嘗試将CAR-T療法拓展到新(xīn)的領域，例如傳染病、自身免疫性疾病和心髒病。

CAR-T療法的主要步驟 | Wiki

利用(yòng)CAR-T消除纖維化心肌

在許多(duō)慢性心髒病中(zhōng)，活化的心髒成纖維細胞會不停分(fēn)泌過量的細胞外基質(zhì)蛋白，導緻心肌纖維化——既使心肌變硬，又(yòu)對心肌細胞的健康和功能(néng)産(chǎn)生負面影響。

之前的研究表明，使用(yòng)工(gōng)程化的CAR-T細胞能(néng)夠消除活化的心肌成纖維細胞，從而治療心力衰竭。

傳統方法通過逆轉錄病毒獲得的CAR-T細胞會長(cháng)期存在患者體(tǐ)内，雖然對于治療癌症來說有(yǒu)重要意義，但是成纖維細胞的激活不止發生在受損心肌，在其他(tā)組織的普通傷口愈合過程中(zhōng)也有(yǒu)，如果使用(yòng)傳統方法就會給患者未來長(cháng)期的健康帶來風險。

而為(wèi)了将CAR-T細胞用(yòng)于心肌纖維化治療，同時減小(xiǎo)安(ān)全風險，論文(wén)作(zuò)者Rurik等人開發了一種在體(tǐ)内産(chǎn)生瞬時CAR-T細胞的方法，讓其僅在短時間發揮作(zuò)用(yòng)。

在體(tǐ)内産(chǎn)生瞬時CAR-T細胞可(kě)以改善損傷後的心髒功能(néng) | 參考文(wén)獻[1]

瞬時編輯如何實現？

研究者們設計了一種針對成纖維細胞激活蛋白(FAP，一種活化成纖維細胞标記物(wù))的CAR的mRNA，并将其包裝(zhuāng)在靶向T細胞（CD5）的脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）中(zhōng)，再注射到小(xiǎo)鼠體(tǐ)内。

這些納米顆粒可(kě)以在體(tǐ)内傳遞足夠的mRNA，使其在小(xiǎo)鼠體(tǐ)内産(chǎn)生具(jù)有(yǒu)治療作(zuò)用(yòng)的CAR-T細胞，來消除緻病性激活的成纖維細胞，減輕心髒纖維化。

這些mRNA會被限制在細胞質(zhì)中(zhōng)，不能(néng)進行基因組整合，本質(zhì)上是不穩定的，并且會在細胞分(fēn)裂過程中(zhōng)被稀釋，因而可(kě)以用(yòng)作(zuò)短期内的治療。

在這項研究中(zhōng)，Rurik等人沒有(yǒu)觀察到明顯的毒性。但他(tā)們也注意到，由于一些活化的成纖維細胞不表達FAP，血管周圍纖維化在治療時間之後仍存在。這類成纖維細胞也可(kě)能(néng)加劇心髒疾病，因此進一步的研究可(kě)能(néng)會探索更多(duō)的治療靶點。

體(tǐ)内生成瞬時工(gōng)程化T細胞 | 參考文(wén)獻[2]

優勢和前景？

Rurik等所采用(yòng)的這種方法，不需要在體(tǐ)外制備CAR-T細胞，省去了許多(duō)繁瑣的步驟，能(néng)夠靈活地用(yòng)抗體(tǐ)修飾LNP以增加靶标特異性，更容易生産(chǎn)出臨床級試劑。

另外，與傳統的體(tǐ)外CAR-T細胞制造方法相比，體(tǐ)内CAR-T細胞療法消除了慢病毒或逆轉錄病毒基因整合進宿主基因組的風險，以及不必再進行注射前的化療。

FAPCAR-T細胞已經在癌症中(zhōng)得到了評估，其他(tā)纖維化疾病或相關疾病，如FAP+成纖維細胞的慢性炎症也可(kě)能(néng)受益于此方法。

“标準化的 CAR-T 療法在體(tǐ)外修飾 T 細胞，這種技(jì )術不僅昂貴，而且難以擴展使用(yòng)，”論文(wén)的共同作(zuò)者Drew Qeissman教授說，“在體(tǐ)内生成功能(néng)性 CAR-T 細胞，極大地擴展了 mRNA/LNP 平台的應用(yòng)前景。”

Rurik等研究者的工(gōng)作(zuò)為(wèi)免疫療法的進一步延伸提供了強有(yǒu)力的理(lǐ)論基礎，讓複雜又(yòu)昂貴的個性化免疫療法，朝着“好操作(zuò)”又(yòu)“用(yòng)得起”的方向邁進了一大步。

參考文(wén)獻

[1] Joel G. Rurik et. al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 375, 91-96(2022)

[2] Torahito A. Gao1 and Yvonne Y. Chen, T cells to fix a broken heart. Science. 375, 23-24(2022)

[3] https://www.eurekalert.org/news-releases/939267

作(zuò)者：Seven

原标題：《賓大團隊開發“好操作(zuò)用(yòng)得起”的免疫療法，體(tǐ)内直接生成CAR-T細胞修複受損心髒，擴展平台應用(yòng)前景》